[其他]偕-二鹵代-1，8-二氨基-4-氮雜-辛烷的制備方法

無效

• 申請號: 86105154
• 申請日: 1986-08-20
• 公開（公告）號: CN86105154A
• 公開（公告）日: 1987-04-22
• 發明（設計）人: 格哈特·弗里茨;馬蒙特·彼里
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07C87/22
• 分類號: C07C87/22
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德俊,唐躍

眾所周知，與普通靜息細胞相比較，生物合成的天然聚胺（如腐胺、亞精胺、精胺等）在迅速增殖細胞中具有重要的作用。相反，腐胺和亞精胺的減少會導致細胞增殖的減慢，這也為人們所熟知。

鳥氨酸是腐胺代謝的前體，腐胺又是亞精胺代謝的前體，亞精胺又是精胺代謝的前體。在代謝上，這些生化轉換可以被鳥氨酸脫羧酶，亞精胺合成酶和精胺合成酶催化。此外，亞精胺和精胺合成酶以脫去羧基的S-腺苷-L-甲硫氨酸作為酶的輔助底物，即S-腺苷-L-甲硫氨酸脫羧酶的反應產物。因此這些酶的抑制劑，包括S-腺苷-L-甲硫氨酸脫羧酶的抑制劑，可以用于阻止腐胺和高級聚胺的生物合成，即阻止亞精胺和精胺的生化合成，從理論上講，這些抑制劑作為抗增殖劑和/或抗腫瘤劑也應該是有效的。

但是，過去使用不可逆的鳥氨酸脫羧酶抑制劑或S-腺苷-L-甲硫氨酸脫羧酶，亞精胺合成酶和精胺合成酶和精胺合成酶抑制劑并未能證明它們都是有效的。例如，只要予先存在的精胺庫保持在一定的臨界水平之上，那么對于保持細胞活力來講，腐胺和亞精胺就不是必要的了。此外，由于它們迅速的周轉，因此在體內脫羧酶的總抑制是困難的。

申請人已發明了一類可減少精胺在細胞內自然水平的化合物。在迅速增殖的細胞中，這些化合物是非常有效的細胞生長抑制劑。因此，本發明化合物可用作抗增殖劑和抗腫瘤劑。

本發明涉及一些有選擇的亞精胺偕-二囟代衍生物。更具體地講，本發明是關于具有式（1）的偕-二囟代-1，8-二氨基-4-氮雜-辛烷及其藥學上可以接受的鹽，

其中X和Y代表氫和囟素，其條件是在任意給定條件下只可在一個碳原子上有兩個囟原子。

此外，本發明還涉及制備上述化合物的方法，含有上述化合物的藥用配方，以及這些化合物作為抗腫瘤藥的應用。

如上面通式（1）所述，本發明化合物組成了特定的偕-二囟代精胺類化合物及其藥學上可以接受鹽。但是應用該類化合物時，需要采用更明確的名稱，因此該類化合物可稱為偕-二囟代-1，8-二氨基-4-氮雜-辛烷衍生物。在本文中所有的術語“囟素”僅指氯和氟。

本發明所包括的全部化合物均是偕-二囟代衍生物。這就是說，它們是1，8-二氨基-4-氮雜-辛烷的2，2，-二囟代，6，6-二囟代或是7，7-二囟代衍生物，這可作為權利要求的限定。因此，權利要求1所包括的本發明化合物包括：

2，2-二氟代-1，8-二氨基-4-氮雜-辛烷

2，2-二氯代-1，8-二氨基-4-氮雜-辛烷

2-氯-2氟-1，8-二氨基-4-氮雜-辛烷

6，6-二氟代-1，8-二氨基-4-氮雜-辛烷

6，6-二氯代-1，8-二氨基-4-氮雜-辛烷

6-氯-6-氟-1，8-二氨基-4-氮雜-辛烷

7，7-二氟代-1，8-二氨基-4-氮雜-辛烷

7，7-二氯代-1，8-二氨基-4-氮雜-辛烷

7-氯-7-氟-1，8-二氨基-4-氮雜-辛烷

藥學上可以接受的鹽包括上述通式（Ⅰ）堿性化合物與無毒的有機酸或無機酸加成的鹽。所說的無機酸包括鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸及其金屬鹽如磷酸氫二鈉及硫酸氫鉀。可生成適當鹽的有機酸包括單、二和三羧酸;如乙酸，乙醇酸、乳酸、丙酮酸、馬來酸、丁二酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸·羥基馬來酸、蘋果酸、對一羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸類（如甲磺酸和二羥基乙磺酸）。上述的鹽可以水合物的形式存在，或者以實際上無水的形式存在。

本發明所有的化合物可以合理的合成路線，用相應的2，2-二囟代-1，4-丁二醇（式2）為起始原料來制備，

其中X′和Y′代表氯和氟。通過將適當的2，2-二囟代丁二酸與三氟乙酸反應，生成相應的2，2-二囟代丁二酸酐，可以很容易地制得上述化合物。用甲醇解離酸酐，得到相應的2，2-二囟代丁二酸甲酯。用甲硼烷-二甲硫復合物還原相應的游離酸官能團，得到相應醇醇，即2，2-二囟代-4-羥基丁酸甲酯。將酯官能團還原，例如用硼氫化鈉還原，得到所需起始原料2，2-二囟代-1，4-丁二醇（式2）。

根據下述合成路線制備6，6-二囟代和7，7-二囟代衍生物，其中X′和Y′代表氯或氟，X和Y代表氫、氯或氟。