[其他]加壓素拮抗劑

無效

• 申請號: 86104835
• 申請日: 1986-06-18
• 公開（公告）號: CN86104835A
• 公開（公告）日: 1986-12-17
• 發明（設計）人: 法迪亞·埃爾費海爾·阿里
• 申請（專利權）人: 史密絲克萊恩貝克曼公司
• 主分類號: C07K7/00
• 分類號: C07K7/00;A61K37/02
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

本發明涉及某些新的、具有強加壓素拮抗劑活性的環狀八肽。這些八肽的結構的特征在于，它具有由兩個堿性氨基酸殘基，組成的二肽尾端，并直接聯接于加壓素樣環的半胱氨酸殘基位上。

M.Manning等人（見Nature，308，652（1984）和美國專利4469679號）已經公開了一些加壓素樣拮抗物的9位末端甘氨酸殘基可被除去或用L或D-丙氨酸、絲氨酸或精氨酸置換而不影響它與加壓素受體的結合。

美國專利4481194號和4481193號則公開了，從加壓素拮抗物結構的7位上除去脯氨酸，或從7位和9位上除去脯氨酸及甘氨酸，所得化合物仍可保留有基本的、但稍為降低了的拮抗物活性。

本發明的加壓素樣化合物具有不同于先有技術的結構，其特征在于它有兩個堿性氨基酸殘基-如精氨酸和賴氨酸-直接聯接于二硫VSP環上。這類化合物是效力很強的加壓拮抗物。

在本申請的說明書和權利要求中，均使用肽和加壓素化學領域中通用的術語。如未特別指明構型，所有氨基酸殘基均為L型，或天然存在的構型。為清楚起見，在某些結構式中，加注了含硫成員Cap、Mpa和Cys殘基。

本文所用的某些肽的縮寫符號如下：Cap，β-巰基-β，β-環亞烷基丙酸;pmp，β-巰基-β，β-環亞戊基丙酸;Mpr，β-巰基丙酸;dpen，β-巰基-β，β-二甲基丙酸或脫氨青霉胺;Tyr（Alk），鄰位-烷基酪氨酸;Abu，α-氨基-正丁酸;Chg，環己基甘氨酸;Cha，環己基丙氨酸;Pba，α-氨基苯丁酸;Gln，谷氨酸酰胺或谷氨酰胺;Gly，甘氨酸;Tyr，酪氨酸;Phe，苯丙氨酸;Phe（4′-Alk），4′-烷基苯丙氨酸;MeAla，N-甲基丙氨酸;Val，纈氨酸;Ile，異亮氨酸;Nle，正亮氨酸;Leu，亮氨酸;Ala，丙氨酸;Lys，賴氨酸;Arg，精氨酸;HArg，高精氨酸;MeArg，N-甲基精氨酸;MeHArg，N-甲基高精氨酸;MeLys，N-甲基賴氨酸;Met，蛋氨酸;Asn，天冬酰胺;Sar，肌氨酸;Tos，甲苯磺酸酯;BHA，二苯甲基胺;DMAP，4-二甲胺基吡啶;DIEA，二異丙基乙胺;HF，氟化氫;4-MeBzl，4-甲芐基;TFA，三氟乙酸;DCC，二環己基碳二亞胺;Boc，叔丁氧基羰基;z，芐氧基羰基;VSP，加壓素;HBT，羥基苯并三唑;ACM，乙酰氨基甲基;Mpa，非環β-巰基丙酸。上述例如MeArg的定義中，Me表示該甲基位于與之有關的肽殘基之酰氨基的氮上。

“Alk”代表1-4個碳原子的低級烷基。例如，這些烷基可連接到2位的酪氨酸殘基的氧取代基上，或接到尾端的N末端氮上，或者接到在3位的Phe殘基的4′位上。這樣的烷基取代基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基或丁基，其中較好的是乙基。文中所用的“加壓素”這一術語，除經修飾者外，是指L-精氨酸加壓素（AVP），1位上的1-（β-巰基環亞烷基）-丙酸（Cap）本文中常常為方便計記作Pmp，因含1，5-亞戊基的殘基位是較常選用的。所有的β-巰基丙酸本文中常常記作Mpr。

本發明之基本的加壓素拮抗劑化合物可用下列結構式闡明：

其中：

P是Arg、Lys、HArg、MeArg、MeLys或MeHArg的D-或L型異構體;

A是Arg、Lys、HArg、MeArg、MeLys或MeHArg的D或L型異構體;

B是OH、NH₂或NHAlk;

Z是Phe、phe（4′-Alk）、Tyr（Alk）、Ile或Tyr;

X是Phe、Phe（4′-Alk）、Val、Nva、Leu、Ile、Pba、Nle、Cha、Abu、Met、Chg、Tyr或Tyr（Alk）的D或L型異構體;

Y是Val、Ile、Abu、Ala、Chg、Gln、Lys、Cha、Nle、Thr、Phe、Leu或Gly;且

R₁和R₂各是氫、甲基，或者一起并與他們相連結的β碳一道形成4-6元亞烷基環。

本發明化合物的一個亞群包括有其中P是Arg、A是Arg及B是NH₂的式Ⅰ之化合物。式Ⅰ中R₁和R₂最好是環亞戊基。