[其他]具有β-受體阻滯劑性質的新的對位取代的3-苯氧基-1-哌啶羰基氨烷基氨基-丙醇-2-S

無效

• 申請號: 86104789
• 申請日: 1986-06-20
• 公開（公告）號: CN86104789A
• 公開（公告）日: 1987-02-04
• 發明（設計）人: 湯米·英杰馬·亞伯拉罕森;比爾·本杰明·魯道夫·古斯塔夫森
• 申請（專利權）人: 哈斯萊股份公司
• 主分類號: C07D211/98
• 分類號: C07D211/98;C07D401/12;A61K31/44;//
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

本發明涉及新的β-受體阻滯劑類化合物及其制備工藝。這類新化合物的目的是用于治療高血壓、局部缺血性心臟病、青光眼及一些β-受體阻滯劑會起有益作用的其它可能適應癥。

自六十年代初期以來，開發了許多β-受體阻滯劑類化合物。這些化合物通常分為二類：一類對β₁-受體有一定程度的選擇性活性;另一類基本上在各種β-受體之間無選擇性活性。這兩類化合物中，有些化合物發現或多或少具有明顯的內在擬交感作用（β-興奮作用）活性;而另一些化合物基本上設有這種興奮活性。許多這些已知的化合物，特別是被開發成為藥物的大多數化合物均具有共同的結構。

這里，R為具分支的低級烷基，如異丙基或叔丁基或偶為一取代的低級烷基。Ar是芳香或芳香雜環基，有代表性的是在4和/或2位有脂肪或雜脂肪族烴取代的苯基，該脂肪或雜脂肪族烴可被進一步取代或含鹵原子?；鶊FAr的改變可通過參考已知化合物如烯丙洛爾（心得舒）、阿替洛爾（氨酰心安）、倍他索洛爾、Celiprolol、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾（心得平）、pafenolol、吲哚洛爾（心得靜）、普萘洛爾（心得安）、索他洛爾、噻嗎洛爾來說明。

本發明目的是得到一強的β-腎上腺素受體阻滯劑，其特征是對外周β₁-腎上腺素受體有高度的選擇性親和力并且長效。本發明包括有中等程度內在擬交感作用活性化合物和沒有任何受體-興奮作用的化合物。

一個有高度選擇性的β₁受體阻滯劑的優點在于較少引起β₂-阻滯作用，在高劑量時這種β₂-阻滯作用是一種不希望的副作用。在一些情況下，如在顯著的心搏徐緩和預期發生心力衰竭時，具有中等程度的部分激動劑活性的β₁選擇性阻滯劑據信在治療上是有好處的。

本發明發現了下列通式的化合物，

其中，當R¹為氫時，對β₁受體具有特別高的和選擇性的親和力，當R¹為?；鶗r，它可通過生物轉化產生式Ⅰ化合物（其R¹為氫，并在轉化后顯示出它們的活性。

本發明的核心在于提供側鏈。

該側鏈能與各種已知化合物中為有用的芳香或芳香雜環基Ar相連，而啶基上的OH亦可被酯化。這樣，式Ⅰ中Ar是方法中已知的芳香基或芳香雜環基。除上述外，另一組Ar及特指的Ar基可提供具有特別優點的化合物，尤其是當Ar用結構式Ⅰa定義時。

其中m為整數0或1，n為整數1到3，假如n為整數2或3，則m是1且R²是-O-R³，-O-（CH₂）_qO-R³，吡唑基或基，這里q為整數2或3，R³為具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或是具有4-8個碳原子的環烷基烷基，X為N或C-R，其中R是H，CN或OCH₃。在?；?，P為整數0或1;R⁴為脂族基、環脂族基或芳香基例如含有1-20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，環烷基或含有3-20個碳原子的環烷基烷基、苯基、苯氧基、苯氧甲基、芐基或苯乙基。上述每個基團中均可被取代和/或被插入雜原子。

本發明的優選化合物是式Ⅰ中的那些化合物，其中x是CH，特別是這些化合物，其中Ar為

而（O）m（CH₂）n-R²是下述基團中的一個：

式Ⅰ化合物中R¹是氫時，它對外周β₁-腎上腺素受體具有所希望的親和力。當化合物的R¹是?；约翱赊D變為R¹是氫的化合物的其它前藥或生物前體化合物（它們均可被進一步的發明或應用一般知識加以設計）時，這些化合物在生命有機體中生物轉化成R¹是H的化合物后，可顯示它們的活性，或在某種程度上它們自身就具有這種活性。

本發明化合物可作為堿或藥物學上合理的鹽的形式應用。