[其他]制備7β-雜芳基酰氨基-3-氯-取代的頭孢菌素的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86104690
• 申請日: 1986-07-08
• 公開（公告）號: CN86104690A
• 公開（公告）日: 1987-01-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 斯特杰·藩·庫科爾賈;沃爾特·尤金·賴特
• 申請（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D501/20
• 分類號: C07D501/20;C07D501/04
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

本發(fā)明涉及人和動物的傳染病的治療方法。特別是涉及人和動物的細(xì)菌傳染病的治療方法，其中包括，口服某種7β-雜芳基酰氨基-3-氯-取代的頭孢菌素。同時還提出供口服治療的藥物配方，以及在口服治療方法中使用3-鹵-取代的頭孢菌素。

自從E.P.Abraham發(fā)現(xiàn)頭孢菌素C以來，已制出了多種結(jié)構(gòu)上各異的頭孢菌素抗菌素，并進行了評價。在這些廣譜的頭孢菌素中，許多已獲得臨床使用的價值，它們是頭孢金素，頭孢利定，頭孢唑啉，頭孢羥唑，頭孢噻吩，頭孢吡硫，Ceftazidime，頭孢噻肟，頭孢氨呋肟，頭孢力新（先鋒霉素四）和氯頭孢菌素。

應(yīng)注意，像頭孢菌素抗菌素這一類藥物，除下述的例外情況外，普遍認(rèn)為難于從胃腸道吸收，因而，可通過胃腸道以外的途徑引入體內(nèi)。盡管結(jié)構(gòu)上各異的各種頭孢菌素已經(jīng)制得并作了評價，但是，對于具有胃腸道易于吸收性質(zhì)的頭孢菌素的結(jié)構(gòu)特征人們了解甚少。

上述的例外情況可用抗菌的頭孢力新（先鋒霉素四），氯頭孢菌素和頭孢環(huán)己烯為代表。這些抗菌素在胃腸道中顯示出高的吸收性能，因此，口服是有效的。從結(jié)構(gòu)上看，這些抗菌素或者具有苯基甘氨酰基或者具有結(jié)構(gòu)上類似的1，4-環(huán)己二烯基甘氨酰基作為7-位上的側(cè)鏈。其他已知的7-位置上有芳基甘氨酰基的頭孢菌素用于口服時也表現(xiàn)出吸收性。因此，要求有高口服吸收性的結(jié)構(gòu)特征無疑是在7位上有一個芳基甘氨酰基側(cè)鏈或與此十分相似的基團。

在美國專利4，064，343中，Chauvette描述了3-氯-7β-酰胺基-3-頭孢霉烯-4-羧酸化合物作為抗菌素。在該專利的25行中，Chauvette講到了這些非芳基甘氨酰基取代化合物的非胃腸道外給藥，即皮下或肌肉注射。相反，在美國專利3，925，372中，Chauvette描述了氯頭孢菌素和相應(yīng)的化合物以及當(dāng)口服時它們的效率。結(jié)構(gòu)上，氯頭孢菌素含有D-苯基甘氨酰基，以芳基甘氨酰基部分作為頭孢霉烯的7位上的側(cè)鏈。

本發(fā)明包括發(fā)現(xiàn)了帶有非芳基甘氨酰基側(cè)鏈的3-氯-取代的頭孢菌素，它顯示出驚人的口服生物利用率。

按照本發(fā)明，可為治療人和動物細(xì)菌傳染病提供化合物和方法。其中包括給受傳染者口服式（1）所代表的3-氯-取代頭孢菌素，或其可用作藥的鹽：

式中R是下列分子式所表示的含氮五員雜環(huán)：

Y是硫或-鍵;

在上述式子中，Z是氧，硫，或氮;R′是氫，羥基，鹵素，氰基，氨基，C₁-C₄鏈烷酰氨基，C₁-C₄烷氨基，二-（C₁-C₄烷基）氨基，C₁-C₄烷基磺酰氨基，C₁-C₄鏈烷酰氧基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷基磺酰氧基，C₁-C₄烷基，苯基，或三鹵代甲基;

R₁是氫，甲氧基，或甲酰胺基。

五員雜環(huán)在式（1）中表示噁唑，噻唑，或咪唑環(huán);

是異噁唑，異噻唑，或吡唑環(huán);

是1，2，4-噁二唑;1，2，4噻二唑，或1，2，4-三唑環(huán);

是1，2，5噁二唑，1，2，5噻二唑，或1，2，3-三唑環(huán);

是1，3，4噁二唑，1，3，4-噻二唑，或1，3，4-三唑環(huán);或1H-四唑環(huán)，上述每個5員環(huán)均可任意地被取代。