[其他]吡啶基取代的咪唑并[2，1-b]噻唑的制備方法

無效

• 申請號: 86104224
• 申請日: 1986-05-23
• 公開（公告）號: CN86104224A
• 公開（公告）日: 1987-02-11
• 發明（設計）人: 保羅·埃利奧特·本德;伊凡·蘭托斯;邁克爾·安東尼·麥圭爾;倫登·諾伍德·普里根;赫伯特·伯納德·威尼科夫
• 申請（專利權）人: 史密絲克萊恩貝克曼公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;//;2330028500)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

本發明涉及新的中間體和制備5-（4-吡啶基）-6-苯基-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕噻唑類以及相應的噻嗪類化合物的方法，該類化合物對花生四烯酸代謝中的5-脂氧合酶途徑具有抑制作用。

美國專利4，175，127號中述及了某些具有抗關節炎作用的5，6-二芳基-2，3-二氫-咪唑并〔2，1-b〕噻唑類化合物。本發明公并的制備該類化合物的方法包括使相應的4，5-二芳基-2-巰基咪唑閉環。如果2-巰基咪唑之4，5位上的取代基是不同的，則會產生差不多相等量的最終產物2，3-二氫咪唑并-〔2，1-b〕噻唑之5，6位的位置異構體。在大多數情況下，主要是優先選用5-（4-吡啶基）-6-（4-氟苯基）-2，3-二氫咪唑并-〔2，1-b〕噻唑的制備，位置異構體的分離是困難的，即使是用最有效的分離技術（最好是柱分離方法）也很難分離，此時只能得到產率低于50%的該優選的異構體。而在實踐中，事實上總產率比這還要低得多。本發明則可大大降低制備具有生物活性的5-吡啶基-6-芳基化合物類藥物的費用。

通過使用格利雅（Grignard）試劑或其它有機金屬鹽，向吡啶環上直接加入各種有機部分，是已知的技術。例如，K.AKiba等（Tetrahedron????Letters，23，429（1982））證明，可通過以1-酰基吡啶鎓鹽與烷基銅-三氟化硼復合物反應，制得有高度區域選擇性的4-烷基吡啶類化合物。Comins（Tetrahedron????Letters，24，2807，（1983））和Comins等（J.Org.Chem.，47，4315（1982））則述及，在碘化亞銅存在下，以適當的烷基或芳基格利雅（Grignard）試劑與1-酰基吡啶鎓鹽反應，可合成1-酰基-4-烷基（或芳基）-1，4-二氫吡啶化合物。

然而，這些方法以前并沒有表明可直接向吡啶環上加入咪唑并噻唑或咪唑并噻嗪部分。迄今之前尚未得到直接加成到吡啶鎓鹽上所必需的稠環格利雅試劑。以前并沒有人提到將6-苯基-咪唑并〔2，1-b〕噻唑（或相應的噻嗪）作為親核試劑，可通過金屬中間體，在其5位上完全并直接地加成到吡啶上-特別是加到對4位有選擇性的吡啶上。然而本發明提供了可直接區域專一地加入稠環部分的方法，這些方法包括直接親核性進攻或使用新穎的格利雅中間體。因此，本發明的方法可避免先有技術中采用相應巰基咪唑閉環的方法因產生5.6位異構體而造成的產率降低。

本發明涉及具有5-（N-酰基-1，4-二氫-4-吡啶基）-6-苯基-2，3-二氫咪唑并〔2，1-b〕-噻唑或相應噻嗪基本結構的新化合物（式Ⅰ化合物），并涉及制備這些化合物的兩類方法：

其中：

A是-CH₂-或-CH₂CH₂-;

B和D各自是H、甲基、乙基或二甲基;

R是（a）苯基;

（b）單取代的苯基，其中取代基是鹵素、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷硫基、C₁-C₄烷基、CF₃、2，2，2-三鹵乙氧基、丙-2-烯-1-氧基、C₁-C₃二烷基氨基、N-（C₁-C₃烷基）-（C₁-C₃鏈烷酰氨基）或有5-6個碳原子的N-氮雜環烷基;

（c）二取代的苯基，其中取代基各自是C₁-C₄烷基或C₁-C₃烷氧基，或者兩取代基一起形成亞甲基二氧基;或

（d）3，4，5-三甲氧基苯基;

R²是H或;且

R¹是C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基。