[其他]L-門冬氨酰-氨基酸二肽甜味劑及制備方法

無效

• 申請號: 86104131
• 申請日: 1986-12-09
• 公開（公告）號: CN86104131A
• 公開（公告）日: 1988-06-22
• 發明（設計）人: 曾廣植;王肇卿;嚴家;何華中;陳金泰
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所
• 主分類號: C07K5/06
• 分類號: C07K5/06;A23L1/236
• 代理公司: 中國科學院上海專利事務所
• 代理人: 汪克臻,費開逵

本發明屬于化學合成二肽甜味劑。

1969年Mazur〔（R.H.Mazur，J，Amer.Chem.Soc.，91，2684（1969）〕發現了一類新型甜味劑。一般式為：

其中R為芐基，是一個目前許多國家的衛生部門準許食用的甜味劑，商品名稱阿斯帕坦（Aspartame，縮寫為APM），其甜度為蔗糖的200倍，雖APM已被廣泛使用，但它尚存在不足之處：1.其結構中的苯丙氨酸，對先天性遺傳的苯丙酮尿毒癥患者有劇毒，嬰兒更不宜食用。2.結構中的甲酯對酸、堿、熱均不穩定，通常宜在pH3-5的低溫食品中使用，如在含水食物中，久擱將變為二酮哌嗪或水解成酸，其分解產物具有苦味，故含此甜味劑的食品在儲運，上市期限都受溫度，濕度的環境影響和本身分解半衰期限制，使用時有諸多不便。

1973年Fujino〔M.Fujino????et????al.，（a）Naturwiss.，60，351，（1973）;（b）Chem.Pharm，Bull.，24，2112（1976）〕報導了一個具有22000-33000倍甜度的二肽甜味劑，即L-門冬氨酰-氨基丙二酸甲葑????酯、其結構式為：

葑醇有四種立體異構體，即dα-，dβ-，lα-，lβ-葑醇，其中dβ-葑醇的二肽甜度最高，但其結構，包含有非天然的合成成分，因為它包含甲酯基和葑酯基，其不穩定程度較APM有過之而無不及。

本發明目的在于尋找出一種毒性低，甜度高，穩定性好，價格廉的二肽甜味劑，為此我們設計出完全采用自然界存在的氨基酸，以門冬氨酸，丙氨酸、甘氨酸來合成二肽甜味劑。

本發明特征為該類L-門冬氨酰-氨基酸二肽酯或酰胺，一般式為：

式中R₁分別為

R₂分別為CH₃，H。

合成該類化合物通常采用的是以下的方法：

A、氨基酸經芐酯基氯或苯甲氧甲酰氯，對位有取代的芐酯基氯，酸類，甲酸甲酰化保護氨端氨基酸;醇類或三甲基氯硅烷保護羧端氨基酸。

B、二種保護的氨基酸經二環己基碳二亞胺（DCCI）、混合酸酐，縮合得二肽化合物。

C、含保護基的肽化合物經鈀黑氫化氫溴酸水解脫去保護基。

采用上述方法A氨基酸的氨端與芐酯基氯或苯甲氧甲酰氯，對位有取代的芐酯基氯、酸類，在無水乙醚、水、甲酸、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等等溶劑進行反應。氨基酸為L-門冬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、L-門冬氨酸配以甘氨酸、丙氨酸合成一系列二肽甜味劑。L-門冬氨酸在堿性介質中，冷卻下加入芐酯基氯和氫氧化鈉，反應完成后，用乙醚洗，除去多余的芐酯基氯，水溶液酸化，冷卻折出結晶，得N-芐酯基-L-門冬氨酸，它與芐醇在含有對-甲苯磺酸的甲苯溶液中，加熱反應脫水，冷卻后加氧化鎂振搖，過濾，減壓除去溶劑和過量的芐醇，得油狀物，重結晶得氨基由芐酯基保護的L-門冬氨酸雙酯。所得氨基由芐酯基保護的L-門冬氨酸雙酯溶于含水丙酮，室溫、攪拌下加入氫氧化鋰的水溶液，低溫下蒸去丙酮，用乙醚萃取，除去末反應的雙酯，水層用6N鹽酸酸化，得油狀物的β-芐酯，苯中重結晶。（實施例1）。

芐醇在攪拌下，加入到硫酸乙醚中，除去乙醚加入L-門冬氨酸，使其全部溶解，放置一天，攪拌下加入95%乙醇，冷卻下，邊攪拌邊滴加吡啶，放置折出結晶，過濾，干燥，所得L-門冬氨酸-β-單芐酯。（實施例2）

L-門冬氨酸β-單芐酯溶于熱水中，使溶解后，待冷到60℃，加入NaHCO₃和芐酯基氯，繼續攪拌反應3小時，用乙醚搖洗三次，然后用濃鹽酸酸化至pH2，冰箱放置，結晶折出，過濾、干燥、重結晶得氨端由芐氧羧基保護的L-門冬氨酸β-芐酯。（實例3）L-門冬氨酸的氨基保護和羧基保護的先后，可視反應的具體情況而定。

L-門冬氨酸制成酸酐鹽酸鹽。L-門冬氨酸于四氫呋喃中，攪拌成浮懸液，加入三氯氧磷（POCl₃）或三氯化磷（PCl₃），攪拌反應，冷卻至5-10℃繼續反應，反應完全后，過濾，結晶用四氫呋喃洗，得L-門冬氨酸的酸酐鹽酸鹽。（實例4）。

L-門冬氨酸氨端由甲酸甲酰化保護，同時，α羧基使其脫水呈酸酐。在95%甲酸中漸漸滴入醋酐，然后一次加入L-門冬氨酸，攪拌2小時后，放置過夜。次日，抽除過量的甲酸和醋酐，得N-甲酰基L-門冬氨酸酐白色固體（實施例5）。芐酯基-L-門冬氨酸與醋酐反應后，即得酸酐（實例6）。