[其他]制備2-芳基丙酸的方法

無效

• 申請號: 86103879
• 申請日: 1986-06-07
• 公開（公告）號: CN86103879A
• 公開（公告）日: 1987-04-08
• 發明（設計）人: 菲利浦·加里思·索馬斯;羅伯特森·布倫·威廉姆;瓦茨·彼得·道格拉斯;馬特查姆·喬治·威廉姆·約翰;伯托拉·莫羅·阿蒂利奧;馬爾克斯·阿瑟·弗里德里克;科格·海茵·希蒙
• 申請（專利權）人: 吉斯特-布羅卡迪斯公司;國際殼牌研究有限公司
• 主分類號: C07C57/28
• 分類號: C07C57/28;C07D333/26;C07D263/58;C12P7/40;C12P17/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍,穆德俊

本發明是關于下述化合物的制法：具有藥物活性的一種化合物-這種化合物具有式（Ⅰ）的立體結構-或其可作藥用的鹽或酯（例如，

堿金屬或堿土金屬鹽或三甲基乙酰酯）。式（Ⅰ）中R₁代表一種可任意取代的芳基（如苯基或萘基），它可以存在一個可任意取代的雜環體系中;或者代表一個除碳原子外，還含有一個或多個氮原子、硫原子或氧原子的芳雜環體系，該體系可被任意取代。

眾所周知，許多生物活性化合物都以一種立體異構體的混合物形成存在。直到現在，這些混合物常常用于農業和藥物領域。這類混合物中常常只有一種立體異構體具有人們所希望的生物活性，所以含有兩種或多種立體異構體的混合物的有效性（比單一異構體）至少要低一半，而人們仍然使用各立體異構體的混合物，其主要原因是，用于分離的花費太高，超過了分離后可能增加活性而帶來的潛在利益。然而，很明顯，現代藥物學家愈來愈多地注意到服用下述立體異構體混合物產生的其它后果：其中一種或多種立體異構體必須看成雜質，因為它（們）可能沒有所需要的治療作用，甚至會產生所不希望的生理效應，其中包括毒性。

特別是已經發現，有體外抗作炎作用活性的甲氧萘丙酸和異丁苯丙酸都是其S-對映體（旋光性立體異構體），它的活性可達其對映體的150倍，見S.Adams等人，在“J.Pharm.Pharmac.，28（1976）256”和A.j.Hutt和J.Caldwell在“Clinical????Pharmacokinetics????9（1984）371”中所述。

由J.Sugai和K.Mori的文章可知（見Agric.Biol.Chem.48（1984）2501）：可以用1-異丁基-4-（1′-甲基辛基）苯-它是有一條適宜的非功能性脂肪鏈的芳烴-通過微生物氧化來選擇性地制備異丁苯丙酸的非活性R-對映異構體。因此，仍然非常需要有一種能得到經濟上有吸引力的產量的工業制備這些S-對映異構體的方法。本發明的目的就是提供這樣一種方法。

經過廣泛的研究和實驗，現在已經出乎意料地找到了一種專門制備S-對映體化合物（Ⅰ）的改進合成方法，該方法包括使化合物（Ⅱ）與微生物作用，此微生物能使化合物（Ⅱ）立體選擇地被氧化成化合物（Ⅰ），

其中按重量計至少有70%為S-構型，如果需要，再進一步把化合物（Ⅰ）轉化成其可作藥用的鹽或酯。式Ⅱ中R₁的定義同上所述。

更具體地說，本發明是關于生產具有藥物活性、S-立體構型占優勢的式（Ⅰ）化合物或其可作藥用的鹽或酯的方法。優先選擇的是堿金屬鹽或堿土金屬鹽。式（Ⅰ）中R₁是可任意取代的芳基（例如，苯基或萘基），它可以存在于一個可任意取代的雜環體系中;或者代表一個除碳原子外，還含有一個或多個氮原子、硫原子或氧原子的雜環體系，此雜環體系可被任意取代，該方法包括，使化合物（Ⅱ）與能把化合物（Ⅱ）立體有擇地氧化成化合物（Ⅰ）的微生物作用。化合物（Ⅰ）中較好的有：甲氧萘丙酸、異丁苯丙酸、α-甲基-4-（2-噻吩羰基）苯乙酸、苯氧苯丙酸、酮丙酸、2-（4-氯苯基）-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸、6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸、芴丙酸（cicloprofen）、吡丙芬（pirprofen）、2-（對異丁苯基）丙酸1-細胞溶素鹽、氟聯苯丙酸、2-（3′-氟基-4-聯苯基）丙酸、6-氯-5-環己基-2，3-二氫-1H-茚-1-羧酸、叔基丙酸（tertiprofen）、2-（4-環己苯基）丙酸、4-（1，3-二氫-1-氧代-2H-異氮茚-2-基）-α-甲基苯乙酸、2-[4-（反-2-甲基環己基）苯基]丙酸、α-甲基-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-乙酸、α-甲基-3-苯基-7-苯并呋喃乙酸（R803）、吩噻嗪丙酸、5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸或2-[4-（對溴苯基）-2-噻唑基]丙酸。

按照本發明方法來制備S-構型占優勢的甲氧萘丙酸和異丁苯丙酸更好。

根據較好的作法，上述方法是通過選擇一種適宜的微生物來實施的，選擇標準是能形成S-構型按重量計至少占90%的化合物（Ⅰ）。

適宜的微生物的例子有各種霉菌、酵母類霉菌和酵母。特別是能把化合物（Ⅰ）氧化成甲氧萘丙酸或異丁苯丙酸的微生物，包括屬于蟲草屬霉菌的培養物，尤其是胃蟲草屬[例如，屬于此種屬的一個菌株儲存在“霉菌培養物中心”（荷蘭）（即CBS）儲存號為267.85，儲存日期為1985年6月7日]或其變種或突變體的培養物。