[其他]新的鹽類制備方法

無效

• 申請號: 86103741
• 申請日: 1986-05-29
• 公開（公告）號: CN86103741A
• 公開（公告）日: 1987-02-18
• 發明（設計）人: 加伯爾·科瓦斯;吉薩·加拉姆伯斯;伊斯特萬·托莫斯茨;卡洛利·卡納;彼得·吉奧吉;彼得·科爾莫茨;伊斯特萬·斯塔勒;拉茨洛·塞克斯;吉尤拉·帕普;埃瓦·尤得瓦利;帕爾·哈德哈茨耶諾·馬頓;吉奧吉·多爾曼
• 申請（專利權）人: 奇諾英藥物化學工廠有限公司
• 主分類號: C07D307/935
• 分類號: C07D307/935;A61K31/34
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德俊,唐躍

本發明涉及新的鹽類，其制備方法以及含有這些鹽的醫藥組合物。特別是涉及新的7-氧代-PGI₂麻黃堿鹽，其制備方法以及含有這些鹽的醫藥組合物。

本發明提供了下列通式的新的鹽類：

其中：

A代表-（CH₂）₂-，順式或反式-CH＝CH-或-C≡C-;

R¹代表低級烷基或氫;

B代表化學鍵，-CH₂-或-CR²R³;

R²代表低級烷基或氫;

R³代表低級烷基或氫;

X代表化學鍵、-O-或-CH₂-;

R⁴代表C_1-6烷基、C_4-7環烷基、C_1-6氟烷基、C_2-6鏈烯基、C_2-6炔基、苯基、被取代的苯基或雜芳基。

醫藥上優選的通式Ⅰ的化合物是下列衍生物：

7-氧代-PGI₂-（-）-麻黃堿鹽;

7-氧代-16，17，18，19，20-戊腦-15-環戊基-PGI₂-（-）麻黃堿鹽;

7-氧代-PGI₂-（+）-麻黃堿鹽;

7-氧代-16，17，18，19，20-戊腦-15-環戊基-PGI₂-（+）麻黃堿鹽;

7-氧代-PGI₂-（±）-麻黃堿鹽;

7-氧代-16，17，18，19，20-戊腦-15-環戊基-PGI₂-（±）麻黃堿鹽;

通式Ⅰ的化合物和其鹽與先有技術中已知的7-氧代-16，17，18，19，20-戊腦-15-環戊基-PGI₂和7-氧代-PGI₂具有相同的使用效果。在合成環前列腺素和普通的前列腺素同系物中以及制備含有這些化合物的醫藥組合物中，一般很難得到易于處理并且最好是結晶的所說的化合物。根據先有技術，有時是優先制備和使用所說之化合物的金屬鹽和銨鹽（見美國專利3706789號）。已證明PGF₂和PGI₂的[（羥氨基）-甲烷]鹽類（THAM）是特別有用的（見比利時專利767926號）。環前列腺素的鈉鹽較易于結晶且易于處理（見歐洲專利申請48107號）。

已知的結晶方法并適用于7-氧代-PGI₂及其衍生物;本文所列舉的專利說明書中所公開的方法即屬于此。這種情況是由于所形成的鹽是結晶的或者是不穩定的，而且其處理和純化過程的費用較高。

我們制備了與嬰粟堿、三乙胺、二環己胺和三-（羥氨基）-甲烷（THAM）形成的7-氧代-PGI₂的鹽類。根據已知方法，用水、鏈烷基、環烷基、芳香烴、氯化烴、醚、酯或醇并不能制成結晶態的所說的鹽。用7-氧代-PGI₂的鈉鹽也得有同樣結果。

我們已使用已知方法[J.Org.Chem.P5341（1983）]分離出7-氧代-PGI₂的鈣鹽和鎂鹽。如此得到的黃白色鹽類在干燥和重結晶時均受到明顯分解破壞，因此使用起來多有不便。

業已發現，通式Ⅰ的化合物為穩定的結晶體，其很容易處理并且易溶于水。因此通式Ⅰ的化合物可得以有效地純化，且作為醫藥組合物的活性成份具有很大用途。

可將通式Ⅰ的容易結晶的化合物轉化為游離的7-氧代-環前列腺素酸，并且亦可在所說之酸的純化中作為中間體使用。

本發明的通式Ⅰ的新化合物是環前列腺素（PGI₂）的穩定同系物，就其在醫藥上的應用來說相似于PGI₂的鈉鹽。先有技術中已詳細公開了環前列腺素鈉鹽的藥理學和在治療上的應用[見Drugs of Today 19，605（1983）和參見本文引文）。

鑒于這一化合物極不穩定這一事實，對環前列腺素的實際應用就遇到種種困難（見J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，129，1979）。