[其他]尿嘧啶衍生物轉化成胞嘧啶衍生物的方法

無效

• 申請號: 86103615
• 申請日: 1986-06-01
• 公開（公告）號: CN86103615A
• 公開（公告）日: 1986-12-03
• 發明（設計）人: 川田滿;松本清治;鶴島正明
• 申請（專利權）人: 武田藥品工業株式會社
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅宏

本發明涉及4-0-有機磺酰基尿嘧啶衍生物的生產以及將它們轉化成胞嘧啶衍生物，后者是生產像胞苷二磷酸膽堿（商品名：胞二磷膽堿）這類藥物的有用的中間體。

對于生產像胞苷這樣的胞嘧啶糖苷類衍生物來說，到目前為止已有各種用尿嘧啶糖苷衍生物為起始原料的方法。

所提出的步驟包括：（Ⅰ）讓糖基部分帶有受保護羥基的尿苷衍生物與五硫化磷反應得到4-硫代-衍生物，再與氨或其他試劑反應在4位將其氨化，然后去掉保護基便得到胞苷衍生物（J.Amer????Chem.Soc.，81????178（1959）），（Ⅱ）羥基受保護的尿苷或尿苷衍生物與甲硅烷化試劑反應，如六甲基二硅氮烷（HMDS）得到4-0-三甲基-甲硅烷基尿苷衍生物，后者再與氨或其他試劑反應在4位氨化，然后去掉保護基，得到胞苷衍生物（聯邦德國專利說明書No.2122991），（Ⅲ）用磷酰氯在二乙基苯胺鹽酸鹽催化下使羥基受保護的尿苷氯化得到胞苷（Chem.Pharm.Bull.20，1050（1972）），以及（Ⅳ）羥基受保護的尿苷衍生物在氫化鈉存在下與有機磺酰化試劑反應得到4-0-磺酰尿苷衍生物，后者在4位進行氨化（例如用氨），然后除去保護基，便得到胞苷衍生物（民主德國專利公報No.140，254（1980））。

然而，由于欲得產物的收率并不令人滿意，而且用氫化鈉這樣的易燃試劑也給操作帶來困難，因而這些方法不適用于工業生產。

為建立適用于工業生產的方法，按照我們用糖基部分帶有受保護羥基的尿苷衍生物與有機磺酰化試劑反應制備4-0-磺酰基尿苷衍生物的方法來看，我們發現：在磺酰化中用碳酸鉀做脫酸劑時，幾乎可以定量地得到4-0-磺酰基衍生物。碳酸鉀的專一作用令人驚奇，因為用碳酸鈉這樣的堿做脫酸劑時，磺酰化便不充分，本發明就是基于這些發現之上的。

因此，本發明涉及：

（1）生產具有如下通式的4-0-磺酰尿嘧啶衍生物的方法;

〔式中R¹為氫原子，鹵素原子，烷基或烷氧基，R²為羥基受保護的糖基，R³So₂為有機磺酰基〕，其中包括具有通式（Ⅰ）的尿嘧啶衍生物與具有通式R³So₂x〔式中：R³so₂為有機磺酰基，X為鹵素原子〕的有機磺酰化試劑（Ⅱ）在碳酸鉀存在下的反應。

〔式中：R¹和R²同前述〕

（2）生產胞嘧啶衍生物的方法，其中包括具有通式（Ⅲ）的4-0-磺酰基尿嘧啶衍生物的氨化反應。

〔式中：R¹為氫原子，鹵素原子，烷基或烷氧基，R²為羥基受保護的糖基，R³SO₂為有機磺酰基〕

在本發明所敘述的步驟中，將尿嘧啶衍生物（Ⅰ）作為初始物質。R¹所涉及的鹵素包括氟和氯;烷基包括帶有1-6個碳原子的低級烷基如甲基，乙基，正-丙基和正-丁基;烷氧基包括帶有1-6個碳原子的低級烷氧基如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基和正-丁氧基。低級烷基也可以是帶有羥基，氨基或鹵素（如氟和氯）取代基的那些烷基。R²所涉及的糖基包括呋喃糖基，如呋喃核糖基、去氧呋喃核糖基、阿拉伯呋喃糖基和呋喃葡萄糖基，吡喃糖基，如吡喃核糖基，去氧吡喃核糖基，阿拉伯吡喃糖基和吡喃葡萄糖基。這些糖基可以通過α或β鍵與堿基相聯。用保護糖中羥基的常用保護基酰基（如乙酰基，苯甲酰基）和芐基來保護這些糖基中的羥基。

引為尿嘧啶衍生物（Ⅰ）的實例有：在糖基中有受保護羥基的尿苷和一些尿嘧啶核苷，如5-氟-1-（β-D-呋喃核糖基）尿嘧啶，5-甲基-1-（β-D-呋喃核糖基）尿嘧啶，1-β-D-阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶和1-（2-脫氧-β-D-呋喃核糖基）尿嘧啶。

這樣的初始物（Ⅰ）可以與有機磺酰化試劑（Ⅱ）在碳酸鉀存在下反應。