[其他]呋喃并苯基異唑衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 86103464
• 申請日: 1986-05-21
• 公開（公告）號: CN86103464A
• 公開（公告）日: 1987-02-04
• 發明（設計）人: 佐藤晴彥;古賀弘;段孝;小沼悅郎
• 申請（專利權）人: 中外制藥株式會社
• 主分類號: C07D498/02
• 分類號: C07D498/02;A61K31/41;//;30700;26100)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德俊,唐躍

本發明涉及通式（Ⅰ）的新的呋喃并苯基異噁唑衍生物

（其中R₁，R₂，R₃和R₄可以相同也可以不同，代表氫原子，囟原子或具有1～4碳原子的低級烷基基團;R₅是羥甲基基團，羧基基團或具有1-3碳原子的低級烷氧羰基基團;X是硫原子或-CH＝CH-基團），及當R₅是羧基基團時該衍生物的無毒鹽。

通式（Ⅰ）的衍生物及其它無毒鹽具有降壓，促尿酸尿和利尿的效能因此它們可作為高尿酸血，浮腫和高血壓的治療藥物。如同本發明的化合物，有些利尿劑即具有促尿酸尿又具有利尿效能，它們是氧乙酸類化合物，典型代表是噻吩酸。（美國專利3758506）。

象本發明這樣具有促尿效能的已知利尿劑是苯氧乙酸其典型代表是噻吩酸。（美國專利3758506）。

通常的利尿降壓劑一般廣泛地用于治療高血壓但它們很易引起高尿酸血付作用。此外，高血壓經常由于高尿酸血而被加劇，而高尿酸血的許多情況則被認為是由于尿酸排泄的紊亂而致。因此在醫藥領域急需發展一種具有促尿酸尿效能的利尿劑。如上所述，噻吩酸被認為是一種潛在的具有促尿效能的利尿劑，但在許多國家它的銷售和開發一直是處于停滯狀態的，這是由于作為付作用它很可能引起肝的不正常。

經過長期的努力克服了上述缺點，本發明的發明者已發現通式（Ⅰ）的呋喃并苯基異噁唑衍生物具有促尿酸尿和利尿效能并且對肝的付作用也很小。根據這一發現，本發明得以實現。

在通式（Ⅰ）的化合物中囟原子可以是氯，溴或氟原子，低級烷基基團可以是具有1-4碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。當R₅是羧基基團時，本發明的化合物可以與堿生成鹽。這些鹽是藥學上可接受的鹽，如堿金屬鹽，堿土金屬鹽，胺鹽和取代的胺鹽。這些鹽更具體的實例是鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽、鎂鹽，銨鹽，低級烷基胺鹽和乙醇胺鹽。

根據本發明，通式（Ⅰ）的呋喃并苯基異噁唑衍生物是新的，可通過下述方法來制備，該方法包括首先在惰性溶劑中將通式（Ⅱ）的化合物與堿反應然后以一般的方法任意水解反應產物

（其中R₁至R₅和X如通式（Ⅰ）所定義;Y是囟原子）。

可用于將通式（Ⅱ）的化合物制備成通式（Ⅰ）化合物的惰性溶劑包括水，醚類，醇類，烴類和芳香烴類，對質子有惰性的極性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。可使用的堿是氫化物，堿金屬的醇鹽和氫氧化物如鈉和鉀。反應溫度可在0-150°內選擇。

根據本發明，通式（Ⅰ）的化合物包括通式（Ⅰa）所代表的那些化合物其中通式（Ⅰ）中的R₅是羥甲基基團。可通式將過酸與通式（Ⅲ）的化合物反應來制備這些化合物。如果需要可用氧化劑來氧化通式（Ⅰa）的化合物，以此來制備通式（Ⅰb）的化合物，其中在通式（Ⅰ）中R₅是羧基基團，這些化合物也被包括在通式（Ⅰ）的化合物范圍之內：

（其中R₁，R₂，R₃，R₄和X如通式（Ⅰ）所定義）。

可用于制備通式（Ⅰa）化合物的過酸實例包括m-氯過苯甲酸，過苯甲酸和過乙酸。適宜的氧化劑是金屬氧化物如鉻和錳。用于制備通式（Ⅰa）或（Ⅰb）化合物的反應溫度和溶劑與將通式（Ⅱ）化合物轉化為通式（Ⅰ）化合物的相同。

其中R₅是低級烷氧基羰基基團的本發明通式（Ⅰ）的化合物可用常規方法通過酯化其中R₅是羧基基團的化合物（Ⅰb）來制備。

下述試驗證明了本發明化合物的利尿和促尿酸尿的效能。

方法：

將已餓了24小時的7周大的Wistar-Imaichi大鼠分為4或5只一組，每組動物的排尿量大至相等。強制排尿后使大鼠口服懸浮在含有3%阿拉伯膠的生理鹽水中的試驗化合物，其劑量為每公斤體重25毫升。本發明化合物的典型服用量是100毫克/公斤。對照組的大鼠僅服用含3%阿拉伯膠的生理鹽水。將動物關在單獨的代謝室內然后在服用試驗化合物6小時或24小時內收集每只動物所排泄的尿。強制性地使動物將尿排入測定管進行直接定容，計算每公斤動物體重的尿量。通過尿酸酶-觸酶法測定尿中所排泄出的尿酸量。

結果：