[其他]生產抗壞血酸衍生物的方法

無效

• 申請號: 86103398
• 申請日: 1986-05-17
• 公開（公告）號: CN86103398A
• 公開（公告）日: 1986-12-03
• 發明（設計）人: 寺尾秦次;平田稔
• 申請（專利權）人: 武田藥品工業株式會社
• 主分類號: C07D307/62
• 分類號: C07D307/62;A61K31/375
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅宏,關立新

本發明是有關在予防和改善循環系統紊亂有用的抗壞血酸衍生物生產這些衍生物的方法和含有他們的成藥的配方。

在成人中時常見到心臟，大腦，腎臟等疾病，主要是由于局部缺血的一個基礎病理狀態所造成細胞或組織的紊亂和損傷，結果引起血液滯流而導致能源供應暫停。例如，局部缺血心臟病，局部缺血的大腦疾病，局部缺血性腎臟紊亂，局部缺血性胃腸潰瘍的發病率近年來隨著高度文明社會及具有大比率的高齡人口社會的發展而增多。這些疾病已成為發達國家中人口死亡率的主要因素。

近來已發現生物活化的氧類物質或活潑的有機自由基對局部缺血組織損害的惡化起重要作用（即細胞功能降低，細胞失調，破壞，壞死等等）。〔I.Fridovich，Annual Review of Pharmacology and Toxicology，23卷，239頁（1983年）;J.M.McCord，The Ncw England Journal of Medicine，312卷，159頁（1985年）;K.P.Burton，J.M.McCord和G.Ghai，American Journal of Physiology，246卷，H776頁（1984年）〕。生物體內的活潑氧類或活潑的有機自由基被認為其中有超氧負離子自由基（O），羥基自由基（·OH），單線態氧（′O₂）和過氧自由基（ROO^·）。尤其是生物體內的O的形成和隨后通過活潑氧類引起的細胞或組織的損害之間的關系對于局部缺血性紊亂有著重要意義。特別是過量的O的產生被認為對局部缺血的損傷部位再灌注血之后或在局部缺血之后發展到組織損害有重要意義。

已經知道超氧化物歧化酶特殊地作用于清除O，在局部缺血部位再灌注之后或在局部缺血之后保護組織損傷和減輕組織失調〔D.N.Granger，G.Rulili，J.M.McCord，Gostroenterotogy，81卷，22頁（1981年）〕。同樣也報道了象抗壞血酸，維生素E，半胱氨酸和還原的谷胱甘肽這些化合物具有清除游離基的活性，并且這些化合物能夠防止那些似乎是通過游離基在病理條件下引起的組織損傷〔I.Fridovich，Science，201卷，875頁（1978年）〕。

根據至目前為止所做的基礎研究，揭示了活潑氧類和有機自由基在生物體內引起組織障礙起著顯著的重要作用。本發明者為找到一新型的，有很好的藥理和藥用上針對清除活潑氧和有機自由基的藥物進行了研究工作。最終，本發明者發現了2-氧取代的抗壞血酸衍生物及其同系物在體外試驗和在各種動物實驗模型中表現了很強的清除活潑氧和有機自由基的活性，并發現它們能控制心臟局部缺血性疾病，腦功能紊亂，或腎臟失調。從而完成了本項發明。

本發明涉及一個予防和改善循環系統功能紊亂的藥物配方，含有結構Ⅰ的抗壞血酸衍生物，

〔其中R′代表具有分子量15到700的有機基團;R²代表氫或羥基;R³代表氫，酰基一個任意取代的膦酰基或磺基，以及R³和R₂的羥基可以生成縮醛或縮酮基〕，或者是它的鹽，以及藥劑上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑。抗壞血酸衍生物可以分子式〔Ⅱ〕表示：

〔其中R¹代表分子量15到700的有機基團;R²代表氫或羥基;R³代表氫，酰基或任意取代的膦酰基;R³和R₂的羥基可以生成縮醛或縮酮基，當R²是羥基，R³是氫時，則規定R¹不是具有分子量15到400的有機基團，而取代芐基，苯甲酰甲基，環烷基甲基和羥基或芐氧基取代的C_1-22烷基的有機基團則除外〕;或是它的鹽。

一種抗壞血酸衍生物的生產方法，該衍生物可以通式表示;

〔其中R¹不代表分子量為15到400的有機基團，但取代芐基，苯甲酰甲基，環烷基甲基及有羥基或芐氧基取代的C_1-22的烷基除外〕;或它的鹽將具有以下分子式的化合物：

〔Ⅲ〕（見下頁）

〔其中R¹如上規定;R⁴代表通過水解或還原可斷裂的基團;X代表兩個氫，縮醛基或縮酮基〕化合物〔Ⅲ〕水解或酸性水解，繼而還

原，來鑒別。