[其他]5-嘧啶甲酰胺類的提純

無效

• 申請號: 86103314
• 申請日: 1986-05-16
• 公開（公告）號: CN86103314A
• 公開（公告）日: 1986-12-17
• 發明（設計）人: 阿瑟·D·布里沃
• 申請（專利權）人: 尤尼羅亞爾有限公司
• 主分類號: C07D239/22
• 分類號: C07D239/22;C07H17/00;A61K31/505
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 樊衛民,穆德駿

本發明涉及5-嘧啶甲酰胺類如2-硫代或2-硒基-巴比士酸的5-甲酰胺基或5-硫代甲酰胺基衍生物[公開在1985年2月8日提交的共同未決美國專利申請699，720號（593????KON-IIA）]，或N-苯基-5-甲酰胺基-2-硫代巴士酸衍生物[公開在1985年2月8日提交的共同未決美國專利申請699，776號（599，KON-IA）]的提純。

5-嘧啶甲酰胺類和相應的化合物已經用如柱色譜法或重結晶等方便的技術得到提純。例如，美國專利3，784，547號（Somour等人），美國專利3，999，974（Hirono等人），美國專利4，460，588號（Serban等人）和日本專利公告1445/64號[39（1964）-1445]公開了各種5-取代的巴比士酸和其它嘧啶衍生物類的提純技術。

在上述共同未決申請中描述的5-嘧啶甲酰胺類顯示出抗白血病和抗腫瘤活性，因此具有潛在藥物上的用途，在這以前不能得到化學純的這種物質。由于這些化合物在有機或無機溶劑中極不溶解，所以，它們的處理和加工較困難。這種不溶性妨礙用如上述專利描述的或其它常用于有機化學制備法的重結晶技術使之得到提純。另外，這些化合物不易于用僅在小規模情況下應用色譜法技術來提純，該技術需要昂貴的儀器和高級培訓人員，并且效率勉強合格，產率低。因為用于人類疾病治療的試劑要求特殊的純度，所以在用作抗癌藥品的發展中，5-嘧啶甲酰胺類提純的困難性是嚴重的問題。

因此，本發明的目的是提供5-嘧啶甲酰胺類，特別是上述共同未決申請中提純法的改進方法，通過該方法可得到大批量很高藥品純度級別的所期望的化合物。本發明的其它目的和優點從本發明下列優選方案的詳細描述中明顯地看出。

本發明的提純方法對公開在上述共同未決申請中的5-嘧啶甲酰胺類，特別是公開在上述申請669，776號中的5-甲酰胺基-2-硫代巴比士酸的提純是適用的。這種化合物具有化學式：

式中：

R是氫、2或3-囟代、2-甲基、4-氟代、4-（C₁-C₆烷氧基）、2或4-三氟甲基、或羥基、且R₁是氫;或

R是2-氟代且R₁是4-氟代;或

R是2-甲氧基且R₁是5-甲基;

R₂和R₃是氫原子或糖基。

糖基可以是呋喃糖基（例如，呋喃核糖基）、吡喃糖基（例如，阿拉伯吡喃糖基、吡喃葡萄糖基、吡喃半乳糖基）、它們的去氧衍生物、或它們的脂族類似物（例如，其每個烷氧基和烷基部分含有2至12個碳原子的羥基烷氧基烷基或多羥基烷基，如2-羥基乙氧基甲基或2，3-二羥基丙基）。本文所用的“糖基”一詞意指那些形成嘧啶核苷或假核苷的環狀和非環狀的基因，例如，包括上文特指的成環和不成環兩種基團。

根據本發明，提純的5-甲酰胺基-2-硫代巴比士酸衍生物能以上面化學式說明的形式或它的任一種互變異構體的形式存在。

根據本發明，這些5-嘧啶甲酰胺類通過它們與合適的有機堿反應生成相應的加合物，提純加合物，用酸使5-嘧啶甲酰胺類從純化的加合成中再生的方法得到提純。令人驚奇的是，由此形成的加合物易被提純，例如，通過從溶劑中重結晶一次或多次的方法（在該溶劑中的溶解度隨著溫度的不同而有很大差異），而起始甲酰胺類以化學純得到再生。此外，可以進行大規模的提純而不需要較高的投資或加工費用。

根據本發明的優先具體化說明，最初，用適宜的堿與5-嘧啶甲酰胺類反應生成加合物。有機堿是具有化學式R′R″R″′N的烷基或鏈烷醇胺，式中，R′，R″和R″′中至少一個是烷基，或1至24個碳原子（最好是C_1-12）的羥烷基，或R′，R″和R″′中二個或三個基團形成堿性的含氮雜環部分，并且剩余的取代基是氫。可以利用的有機胺的例子包括單烷基胺類如十二烷胺;三烷基胺類如三乙胺;三鏈烷醇胺類如三乙醇胺和堿性含氮雜環胺類如2，6-二甲基嗎啉或哌啶。

5-嘧啶甲酰胺和堿在摩爾比率約為1∶1至1∶5，最好約為1∶2至1∶3的變化范圍內（甲酰胺∶堿）順利進行反應，由此生成甲酰胺的一對一加合物。

最初反應是將5-嘧啶甲酰胺懸浮在相應的極性有機溶劑中進行，已發現某些有用的溶劑，如低級（C₁-C₅）醇類（例如，乙醇），低級脂族酮類（例如，甲基異丁基酮），雜環醚類（例如，1，4-二噁烷），雜環溶劑類（例如吡啶或四氫噻吩砜），或其混合液（例如，乙醇和吡啶）。