[其他]抗精神病藥稠環吡啶基哌嗪衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 86103071
• 申請日: 1986-05-05
• 公開（公告）號: CN86103071A
• 公開（公告）日: 1987-03-18
• 發明（設計）人: 詹姆斯·斯蒂瓦特·紐;約瑟夫·P·伊維克
• 申請（專利權）人: 布里斯托爾-米爾斯公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D493/04;C07D495/04;A61K31/495;//;22100;20900);22100;30700);22100;33900)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 戴真秀,周中琦

概括地說，本發明系關于具有藥物和生物作用特點的雜環類碳化合物以及它們的制備和應用。具體說，本發明系關于1，4-二取代哌嗪衍生物，其中一個取代基是含有呋喃-，吡咯-，環戊二烯-和噻嗯-并吡啶環系的雙環類稠雜環系統，另一個取代基是亞烷基鏈，最好是亞丁基鏈，其末端帶有環狀酰亞胺環或者芐醇基團。這些末端基團類型的例子記述如下：

“氮雜螺環烷烴二酮類型”

“二烷基戊二酰亞胺類型”

“噻唑烷二酮類型”

“丁二酰亞胺類型”

“嗎啉二酮類型”

（V可為O或S）

“鄰苯二甲酰亞胺類型”

（U可為C＝O或SO₂）

“芐醇類型”

過去十五年中已經出現了大量有關的技術，其中很多來自Bristol-Myers公司的研究機構。與中樞神經系統作用有關的相應化合物以下列一般結構式（1）表示：

其中alk是連接哌嗪環和環酰亞胺基團的亞烷基鏈，B是帶有可選擇取代基的雜環。

Wu等在美國專利3，717，634和3，907，801以及他發表的有關論文〔J.Med.Chem.，15，447-479（1972）〕中，介紹了各種氮雜螺環〔4.5〕-癸二酮類抗精神病化合物，其中B代表各種單環雜環如吡啶，嘧啶或三嗪，它們都帶有可選擇的取代基。

Temple，yevich和Lobeck在美國專利4，305，944中報告，氮雜螺環〔4.5〕癸二酮類具有安定作用的化合物，其中B是3-氰基吡啶-2-基或者3-甲氧基吡啶-2-基。

Temple，yevich和Lobeck在美國專利4，361，565中報告了具有安定作用的二烷基戊二酰亞胺化合物，其中B是3-氰基吡啶-2-基，其吡啶環上帶有另一個可選擇的取代基。

Temple和yeager在美國專利4，367，335和4，456，756中報告了噻唑烷二酮類和螺環噻唑烷二酮類抗精神病藥，其中B是2-吡啶環，環上或者未取代，或者帶有一個氰基取代基。

Temple和yevich在美國專利4，411，901和4，452，799中報告的抗精神病化合物具有各種環酰亞胺基團和芐醇基團，其中B是苯并異噻唑或者苯并異噁唑環系。

還應當注意下列未決申請專利。于83年9月12日在美國申請的順序號531，519，并且現在已被許可的申請中，New和Yevich公開了具有抗精神病作用的丁二酰亞胺和鄰苯二甲酰亞胺類化合物，并且提出權利要求，其中B是2-嘧啶環。這些化合物具有抗焦慮作用。

Yevich和Lobeck于1984年12月18日在美國申請的順序號583，309的申請中，報告了一系列具有抗精神病作用的1-氟苯基碳?；?，醇基-，縮酮-，丙基-4-（2-嘧啶基）哌嗪衍生物。

最后，New，Yevich和Lobeck于1985年1月16日在美國申請的順序號691，952的申請中，公開了一系列抗精神病化合物，它們含有多種環狀酰亞胺基團，其中B是單取代或者雙取代的吡啶環系，并且提出了權利要求。

一般來說，以上列出的作用于精神病系統的化合物與本發明的化合物有關，但是根據結構式1中基團B的不同，仍然可以將它們從結構上區別開來。從根本上看，上列技術中的化合物，B通常是單環芳香雜環，僅有的雙環系統例子是稠合的苯并雜環，即苯并異噻唑或苯并異噁唑環系。根據這一點，可以將上述化合物與本發明的化合物區別開來。在本發明中，B包含不同類別的稠合雜環，即呋喃-，吡咯-，環戊二烯-，或噻嗯-并吡啶環系。本發明化合物，在藥理上根據抗精神病作用特性和副作用也可以與上列技術中的化合物區別開來。在這方面，本發明的化合物具有對抗5-羥色胺的選擇性抗精神?。ㄉ窠洶捕ǎ┳饔?。特別奇妙的是，它們對多巴胺受體的親和力低，這與上述先有技術中的抗精神病藥正好相反。在這方面，本發明的化合物在藥理上與非典型的標準神經安定藥氯氮平（2）有幾分相似之處。至于（2）請參看默克索引，第10版（1983），第344頁及所列出的參考文獻。

顯而易見，氯氮平屬于二苯并二氮雜類抗精神病藥，它在結構上與本發明的化合物系列沒有多少關系。而且，本發明的化合物不會引起有害的錐體外癥候群，而目前使用的抗精神病藥物長期服用后常常產生這種有害副作用。而且，選自本發明各系列的化合物經動物模型證明，能夠逆轉服用標準神經安定藥三氟拉嗪引起的木僵癥。

本發明最主要的方面，是關于具有神經安定（抗精神?。┳饔玫囊越Y構式Ⅰ化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽為特征的哌嗪衍生物