[其他]乙酰水楊酸鈉穩定結晶體的制備

無效

• 申請號: 86102837
• 申請日: 1986-04-24
• 公開（公告）號: CN86102837A
• 公開（公告）日: 1987-09-02
• 發明（設計）人: 弗雷德·P·杜卡特曼
• 申請（專利權）人: 藥品管理公司
• 主分類號: A61K31/60
• 分類號: A61K31/60;C07C65/10
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅宏

本發明涉及制備阿斯匹林鈉的方法，該法是以高流動性形式進行，而且在室溫下延長一段時間后仍保持穩定。更為特殊的是，本發明涉及含有可配成適宜劑型干燥結晶的阿斯匹林鈉組成的止痛劑，抗關節炎藥，抗炎藥及解熱藥的制備。

最廣泛應用的鎮痛藥和抗炎藥是阿斯匹林，阿斯匹林是治療關節炎與一般性疼痛的選擇藥物。阿斯匹林的化學名稱是乙酰水楊酸，不理想的是，阿斯匹林能伴隨有不良的副作用。這些副作用包括對胃粘膜的刺激，胃不適及由於阿斯匹林的酸性和其水溶性差產生的不耐受。阿斯匹林片劑一經攝入，就分解，常留下不溶解的微粒，微粒留在胃中，并刺激胃粘膜。刺激作用是由於經常服用阿斯匹林引起的，因此許多人服用阿斯匹林感到胃不適。對乙酰氨基酚（如在樸熱息痛（Tylenol），Datril等中存在的）有時用來代替阿斯匹林以避免胃不適，但對消除炎癥效果差。患炎癥的關節炎病人如不能耐受阿斯匹林，須更換其它藥，更多的有效藥物則通常缺少藥理上的規定。

為了盡力克服通常阿斯匹林帶來的缺點，已經探索出一系列相似的藥物。現出售的有一系列適用的緩沖的阿斯匹林組成物，其商品名有Bufferin，Excldrin，和Anacin。這些組成物能中和一些胃酸，但不能消除由于不溶解的阿斯匹林微粒而引起胃粘膜刺激的根本問題。

可以將阿斯匹林配方做成腸衣片劑，但這種配方片劑只能把刺激的部位移到片劑分解的十二指腸粘膜和胃腸道其它的部位，此外，包腸衣可以延緩所要求的阿斯匹林的活性作用，但也常有因阿斯匹林在胃中由腸衣片穿孔而導致過早釋放的危險。

比較有效的是類似于Alka-Seltzer的組成物，Alka-Seltzer在與水接觸時，產生一種水溶型的阿斯匹林，它很易于被人體吸收，而因此不引起局部的刺激作用。但這種組成物達到該目的的方法不是很有效的。例如，使用大量的碳酸氫鈉和檸檬酸，可能大大超過阿斯匹林重量的10倍或更多倍。這種制備對于提供止痛藥劑量也需花費相當大的成本，等到化學反應終了就遇到麻煩，導致相當大量鈉離子的吸收，并能產生大量的膨脹氣體。因此，它們實際上從來沒有被關節炎病人或被患慢性關節痛或炎癥病人所使用。

當Alka-Seltzer溶解在水中時，所形成的阿斯匹林鈉鹽，將有益於止痛，且其本身就作為一種止痛劑，如果這種阿斯匹林能以沒有過量的碳酸氫鈉離析出而且配制成一種方便的劑型，例如，片劑，但嚴重的穩定性問題會使這兩個目標難以達到。因此，在水溶液中阿斯匹林鈉的制備是比較容易的，但去除水以得到固體形式的阿斯匹林鈉則是困難的。這是因為阿斯匹林鈉的乙酰基，在脫水步驟中，傾向于水解，得到大量不希有的水楊酸鈉和其它非阿斯匹林類物質。要使阿斯匹林鈉結晶而又沒有上述的副產物導致醫藥上不能接受的產物是做不到的。

多年來，已經作出了多種努力來制備一種工業規模的，穩定、非酸性、止痛地、有效的水溶性阿斯匹林衍生物。這樣的一種衍生物提供超過阿斯匹林自身的重要優點。例如，能以水溶液供給不能吞服片劑的病人，應是更易于為人體所吸收的，同時又應該是很少有可能引起在不同情況下可能由普通阿斯匹林的酸性和低溶解性產生的胃腸紊亂。

在阿斯匹林的很多可能衍生物當中，如鈉、鈣、鉀、鋰、銨、鎂和氨基酸鹽，鈣鹽與尿素的配合物以及諸如此類都已經制得。這些化合物對于長時期的貯存通常缺乏足夠的穩定性，顯然地，因為羧酸鹽部分使得乙酰基對於水解和分解作用敏感。因此，這些化合物在貯存時會迅速分解，形成各種不希望有的副產物一如水楊酸及乙酸。

另一方面，阿斯匹林鹽類，尤其是阿斯匹林鈉鹽，更易於溶解，更為有效，而且通常不顯示上述普通阿斯匹林不良的副作用。阿斯匹林鈉可以通過多種方法制得，例如，阿斯匹林可在少量有機溶劑如甲酸甲酯，甲酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸乙酯及其它類似物存在下與碳酸鈉反應。不理想的是，得到的產物不純且不穩定，可能是由於反應的不均勻性而引起的。用這方法制得的阿斯匹林鈉，在長期貯存后，由於生成乙酸、水楊酸及其鹽而熔合。阿斯匹林鈉也可以通過阿斯匹林與碳酸氫鈉在水溶液中反應而制得。然而，由于它的高度溶解性，且必須用蒸餾或結晶來重新獲得阿斯匹林鈉產物。蒸餾有幾種明顯的缺點，最突出的是能源消耗，無法除去雜質，由於阿斯匹林鈉在蒸餾期間傾向于進行水解，導致具有穩定性差的不純產物，產率低。

Galat（蓋勒特）美國專利號3，985，792）用從水溶液中沉淀化合物和去除水合的水的方法，已經制得了顆粒狀、片狀高流動性的阿斯匹林鈉結晶。雖然這方法在那個專利上已公開，而這里它是通過參考資料合并給出在實驗室規模上令人滿意的結果，但為了使工業生產最優化有作改進的必要。