[其他]制備7-氨基-3-丙烯基頭孢素酸及其酯類的方法

無效

• 申請號: 86102630
• 申請日: 1986-04-21
• 公開（公告）號: CN86102630A
• 公開（公告）日: 1987-02-04
• 發明（設計）人: 星英秋;奧村潤;內藤隆之;阿部芳男;油木慎平
• 申請（專利權）人: 布里斯托爾-米爾斯公司
• 主分類號: C07D501/18
• 分類號: C07D501/18;C07D501/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 孫令華,林柏楠

本申請為我們1983年12月28日提出的序號為564，604的專利申請的部分繼續申請，該申請現為美國專利，專利號4，520，022，1985年5月28日授與。1983年12月28日的專利申請是1983年1月28日提出，現已放棄的序號為461，833的專利申請的部分繼續申請，序號為564，604的專利申請完全披露于此作為參考。

聯合王國專利說明書1，342，241號，公布于1974年1月3日（對應的美國專利號為3，769，277及3，994，884分別于1973年10月30日，及1976年11月30日授與）披露了化合物Ⅵ，但無7β-氨基-3-[（Z）-1-丙烯（-1）基]-3-頭孢烯-4-羧酸作為制備中的中間體的描述。

美國專利4，409，214號（1983年10月11日授與）披露了化合物Ⅶ可由7-亞芐基氨基3-三苯基甲基3-頭孢烯-（4）-羧酸二苯基甲酯進行Witting反應而制備，這在制備方法38及39中提到，但是既沒有7β-氨基-3-[（Z）-1-丙烯（-1）基]-3-頭孢烯-4-羧酸的描述也無其他3-[1-丙烯（-1）基]頭孢菌素化合物的描述。

美國專利4，110，534號（1978年4月29日授與）特別提到用Witting反應制備如Ⅵ及Ⅶ這些化合物，見8，9，及49欄（實例21）。

H.O.House等（見有機化學雜志Jour.org.Chem）29，3327-3333（1964））研究了溶劑及添加劑（包括鋰鹽）對醛的Witting反應中生成的順式烯烴與反式烯烴的比例的影響。

本發明涉及具有通式Ⅰ的頭孢菌素中間體，由此產生的合成上有用的酸加成鹽及金屬鹽，以及它們的制備方法。

在通式Ⅰ的化合物中，3-丙烯基的構型是Z型或順式，R是氫或通常的羧基保護基。所謂通常的羧基保護基是指通常在頭孢菌素合成中用作保護氨基或羧基的那種保護基。適宜的羧基保護基包括芳烷基如芐基，對一甲氧芐基，鄰-硝基芐基，對-硝基芐基及二苯甲基（Ph₂CH-）;烷基如叔-丁基;鹵代烷基如2，2，2-三氯乙基，鏈烯基如烯丙基2-氯烯丙基，烷氧甲基如甲氧基甲基，2-（三甲硅烷基）乙基，三甲硅烷基，叔-丁基二甲硅烷基，叔-丁基二苯基硅烷基，及在文獻中所描述的其他羧基保護基，例如，在英國專利說明書1，399，086中所述。我們認為最好采用酸處理時容易除去的羧基保護基，尤其是二苯甲基或叔-丁基，R為H時的上述物質的酸加成鹽及金屬鹽，也是本發明的一部分。

3-丙烯基Z型或順式構型是本類化合物的關鍵問題。這一特征決定了頭孢菌素最終產物具有有利的革蘭陰性抗菌性能，該頭孢菌素最終產物是原申請（序號564，604）的主題。

合成上有用的酸加成鹽包括通式Ⅰ與無機酸如鹽酸，硫酸，磷酸和與有機酸如對一甲苯磺酸以及其他在頭孢菌素工藝中所熟悉和采用的酸生成的鹽。

通式Ⅰ中R為氫的那些物質也形成金屬鹽，合成上適用的金屬鹽包括鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，鋁鹽及鋅鹽。

本發明最好的化合物是：

1、7β-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯

2、7β-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯鹽酸鹽

3、7β-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯硫酸鹽

4、7β-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽

5、7β-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1）基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鉀鹽

6、7β-氨基-3-〔（Z）-1-丙烯（-1-）基〕-3-頭孢烯-4-羧酸

本發明的另一方面涉及通式Ⅰ化合物的制備方法，最優操作示于反應流程1及2。

在反應流程1中，二苯基甲基被作為羧基的最優保護基，但本領域中已知的其他羧基保護基也可應用。

在化合物Ⅲ與乙醛進行的Witting反應中，我們發現加入適當的鹵化鋰如氯化鋰，溴化鋰或碘化鋰可提高收率及反應產物Ⅱa中Z/E異構體的比例，進行此反應宜加入5～15化學當量的溴化鋰，最好是10化學當量的溴化鋰。