[其他]制備象林哥里銳這樣的胍類和中間產品的工藝過程

無效

• 申請號: 86102431
• 申請日: 1986-03-15
• 公開（公告）號: CN86102431A
• 公開（公告）日: 1987-07-01
• 發明（設計）人: 辛西婭·安妮·馬里安洛夫;詹姆斯·納爾遜·普蘭平;羅賓·科斯格羅夫·斯坦蔡恩
• 申請（專利權）人: 麥克尼拉布公司
• 主分類號: C07C143/06
• 分類號: C07C143/06;C07D295/14
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅宏

本發明包括胍化合物防治糖尿病藥LINOGLIRIDE（林哥里銳）或N-（1-甲基-2-吡咯烷基叉）-N’-苯基-4-嗎啉羧亞胺基酰胺N-（1-methyl-2-pyrrolidinylidene）-N’-phenyl-4-morpholinecarboximidamide的合成方法、合成步驟和中間產物。

Linogliride丁烯二酸鹽（CAS注冊號78782-47-5）是降血糖藥。在美國專利4，211，867上可以見到。這項發明的優點是用比較安全和容易操作的副產品及試劑使產量高，合成容易而且快。

在美國專利4，211，867欄11里講到的方法是先用以N-取代的硫脲與烷基化合物作用，產生相應的烷基硫化合物，制成N，N'-雙取代的胍的中間產物，然而再把這個中間產物與胺作用排出硫醇。上述方法的缺點是要除去和處理有氣味的硫醇。

硫脲的氧化反應，在美國專利4，210，658、4，265，896和4，381，395。美國專利1，587，258。一九六六年二月三日公布的蘇聯專利173，803和一九六九年W.Walter和G.Randau在Liebigs????Ann.Chem.722，98～109頁上都可以找到。

本方法設計采用鉬催化劑Na₂MoO₄和氧化劑H₂O₂氧化N-芳基硫脲，高產N-芳基甲脒磺酰酸。已發現這種磺酰酸是制備胍如N-苯基-4-嗎啉羧亞胺基酰胺的優良中間體。這種中間本身是制備linogliride的前身。

這發明按照下面反應圖解可制造結構式（Ⅴ）的N-（1-甲基）-2-吡咯烷基叉）-N'-芳基-4-嗎啉羧亞胺基酰胺包括linogliride。

在上面結構式里，R是苯基;亞甲二氧基苯如2，3-或3，4-亞甲二氧基苯;用1，2或3個從鹵族氟、氯、溴或碘中選出的苯基取代物低級烷基如C_1-4烷基，包括甲基、乙基和叔丁基，和低級烷氧基如C_1-4低級烷氧基，包括甲氧基和乙氧基;或用小數量的基團的苯基取代物如二苯胺、甲基乙胺、二乙胺、低級烷酰胺如C_1-4烷酰胺，包括乙酰胺，低級烷基脲如C_1-4烷基脲，包括甲基脲和乙基脲、3氟甲基、羥基、芐氧基，低級烷酰氧基如C_1-4烷酰氧基，包括乙酰氧基，低級烷酰如C_1-4烷酰，包括乙酰基和硝基。單個苯基的取代作用可能在2，3或4位置，同時2或3取代作用可能在同一部分的2，3取代作用任何可利用的位置。

在特殊情況，R是苯基或被氟原子取代的苯基，如4-氟或一個甲基團如2-甲基。

結構式（Ⅳ）的化合物，是在美國專利4，211，867中所說的1-甲基-2-吡咯烷酮一種內酰胺鹽。結構式（Ⅳ）的內酰胺氟硼酸鹽中的Y是BF^-₄。這是一種一般都知道的東西，可以按照下列文獻中敘述的步驟制得。如加拿大專利Nos.850，116和950464;美國專利No.3，876，658;Ber.89，2063頁（1956）;和Org.synth.46，113，120（1966）。