[其他]一種新型的雄甾烷-17β-羧酸酯的制備

在審

• 申請號: 86102263
• 申請日: 1986-04-04
• 公開（公告）號: CN86102263A
• 公開（公告）日: 1987-02-04
• 發明（設計）人: 保羅·哈坎·安德森;佩·圖爾·安德森;本特·英杰馬·阿克塞爾森;布羅·阿恩·特倫;簡·威廉·特羅法斯特
• 申請（專利權）人: 得拉科公司
• 主分類號: C07J3/00
• 分類號: C07J3/00;A61K31/56
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

本發明是關于一類新型抗炎癥、抗過敏的糖皮質激素和其中間產物以及它們的制備方法。本發明還涉及這些化合物的藥物成分，以及用這些化合物醫治炎癥、過敏、肌骨胳病或皮膚病等病情的方法。

本發明的目的是提供可引入炎癥部位的一種抗炎癥、抗過敏的雄甾烷-17β-羧酸酯。這種類甾醇酯可被迅速代謝，結果可使周身反應減輕。

糖皮質激素是已知的一種最有效和廣泛使用的抗炎癥藥物。它能有效地防止廣譜炎癥、免疫和過敏等疾病或減輕這些病的惡化。如呼吸道的鼻炎、氣喘病;皮膚的濕疹病、牛皮癬，以及腸道的潰瘍性結腸炎、節段性迴腸炎。然而人們期望能最大程度地減小藥物作用的周身性付反應。一種可行的辦法就是將該類甾醇藥物局部注入靶器官，如呼吸道，這樣該類甾醇藥物在周身濃度相應減低。藥物在靶器官中通過如水解迅速失活，或通過體循環可進一步減小周身性付反應。

本發明涉及的類甾醇化合物是具有下列通式的化合物：

其中

X₁基團分別代表氫原子，氯原子、溴原子、或氟原子;

X₂代表H，Cl，Br，或F原子;

R₁代表β-羥基，β-氯原子，或橋氧基;

R₂代表氫原子，亞甲基，或Cl-甲基，或β-甲基;

R₃代表氫原子，或C₁-C₈的酰基;

R₄代表氫原子，C₁-C₅烷基，或苯基;

R₅代表氫原子，C₁-C₅烷基或苯基;

Y可以是CR₇R₈，氧原子，硫原子或者是NR₉，其中R₇，R₈，和R₉基團可以是氫原子，C₁-C₈的直鏈或枝鏈的烴基，或者苯基;

R₆代表甲基;可任意地由烷基、硝基、羧基、烷氧基、鹵素、腈基、烷氧羰基、三氟甲基等取代的苯基，烯烴基，或環烯烴基;至少被一個鹵素原子所取代的C₁-C₅烷基;飽和或非飽和的碳環或雜環體系（指含氧、硫、氮之雜環），其環系內含有3-10個原子;被一個或二個脂環所取代的甲基，或與芳香環的3，4，5，6，位相連的甲基，或由1，2或3個直鏈或支鏈，取代或未取代而帶有1至18個碳原子的烴鏈和氫原子;

代表單鍵或雙鍵

通常，通式Ⅰ中R₆基團最好是C₁-C₅的烷基，對藥物有利的是甲基、乙基、丙基、烯丙基、異丙基、甲代烯丙基、異丁基、環丙甲基、環丁基，或環戊基。

在X₁和X₂位上的鹵素原子最好是氟原子或氯原子;R₃基團的酰基最好是乙酰基，丙酰基，丁酰基、戊酰基。R₁一般代表β-羥基，通常代表雙鍵。

在亞基團中，通常R₄為氫原子，R₅則為甲基，或者R₄為甲基，而R₅為氫原子。

所推薦的具有分子通式Ⅰ并具有較高藥物活性的一類化合物包括下面這些酯：

9α-氟-11β-羥基-16β-甲基-3-氧化-17α-丙酰氧基-雄甾烷-1，4-二烯-17β-羧酸酯

9α-氯-11β-羥基-16β-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾烷-1，4-二烯-17β-羧酸酯

與17β-位羧基相連的相應成酯基團有：

1′-乙氧羰基乙氧基，1′-異丙氧基羰基乙氧基，1′-丙氧羰基乙氧基，1′-環丙甲氧基羰基乙氧基，1′環丁氧基羰基乙氧基，1′-異丁氧基羰基乙氧基，1′-環戊氧基羰基乙氧基，1′-（2-氯乙氧基）羰基乙氧基，1′-乙酰基乙氧基。

制備方法：