[其他]N7-脒基取代的絲裂霉素C衍生物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86101611
• 申請日: 1986-03-13
• 公開（公告）號: CN86101611A
• 公開（公告）日: 1986-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 坦庫奇/卡尼科;亨利·S·L·旺格
• 申請（專利權(quán)）人: 布里斯托爾-米爾斯公司
• 主分類號: C07D487/14
• 分類號: C07D487/14;A61K31/40;//;2090020900;20300)
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利代理部
• 代理人: 戴真秀,俞輝君

本發(fā)明是關(guān)于N⁷-脒基取代的絲裂霉素（mitomycin）C和泊非羅霉素（porfiromycin）衍生物的制備方法。用本發(fā)明方法制備的化合物對試驗動物體內(nèi)的腫瘤，具有抑制作用，是有效的抗腫瘤物質(zhì)。

命名絲裂霉素C的（美國）化學(xué)文摘系統(tǒng)名稱是

[1a????S（1aβ，8β，8aα，8bβ）]-6-氨基-8-[（（氨基羰基）氧）甲基]-1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8a-甲氧基-5-甲基-氮雜環(huán)丙基[2′，3′，3，4]-吡咯并[1，2-a]吲哚-4，7-二酮

按照該系統(tǒng)名，氮雜環(huán)丙基吡咯并吲哚環(huán)系統(tǒng)編號如下：

化學(xué)文摘????式Ⅰ

在絲裂霉素文獻中，廣泛應(yīng)用的通俗名稱是將包括絲裂霉素幾個特征取代基的上述環(huán)系統(tǒng)看作為米托沙奈（mit????iosane）

米托沙奈

式Ⅱ

雖然該命名系統(tǒng)對于許多簡單衍生物（如在氮雜環(huán)丙基環(huán)的氮原子上或在7-或9a-位上帶有取代基的衍生物）是方便和合適的，但是該命系統(tǒng)在平常應(yīng)用中意義不明確并具有一定的缺點。關(guān)于本發(fā)明的化合物-在芳香環(huán)氨基氮原子上具有取代基的絲裂霉素C衍生物，在本說明書中我們選用將芳香環(huán)上氨基氮原子當(dāng)作N⁷的米托沙奈命名系統(tǒng)，關(guān)于立體構(gòu)型，用根源名稱（root name）“米托沙奈”或用結(jié)構(gòu)式表示它們時，將它們的立體構(gòu)型看作與絲裂霉素C相同。

絲裂霉素C是一種抗菌素，它通過發(fā)酵生產(chǎn)，目前已經(jīng)食品和藥物管理局批準(zhǔn)出售，它可與其它經(jīng)批準(zhǔn)的化學(xué)治療劑一起以核準(zhǔn)的復(fù)方形式用于治療播散的胃或胰腺癌，并且當(dāng)其它的方式失敗時，它可用作治標(biāo)療法[突變霉素（Mutamycin），Bristol實驗室，Syracuse，紐約13201，醫(yī)生部參考（Physicians′Desk Reference）38版，1984，P.750]。絲裂霉素C以及發(fā)酵生產(chǎn)方法是美國專利No3，660，578（1972年5月2日授予）的主題，該專利要求了幾份早期申請（包括1957，4，6在日本提出的申請）的優(yōu)先權(quán)。

絲裂霉素A、B、C和泊非羅霉素的結(jié)構(gòu)首先由美國氰胺公司Lederle實驗部的J.SWebb等發(fā)表在美國化學(xué)會志（J.Amer.chem.Soc.）84.3185～3187（1962）上。在關(guān)于絲裂霉素A和絲裂霉素C結(jié)構(gòu)研究中，應(yīng)用的化學(xué)轉(zhuǎn)變方法之一是使前者（7，9a-二甲氧基米托沙奈）與氨反應(yīng)，得到后者（7-氨基-9a-甲氧基米托沙奈）。在具有抗腫瘤作用的絲裂霉素C的衍生物制備中，已經(jīng)證明絲裂霉素A的7-甲氧基取代反應(yīng)是十分主要的。以下論文和專利各自討論由絲裂霉素A轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌鼓[瘤作用的7-取代氨基絲裂霉素C衍生物的方法。

Matsui等，“抗菌素雜志”（The????Journal????of????Antibiotics），XXI，189～198（1968）

Kinoshita等“藥物化學(xué)雜志”（J.Med.Chem.）14，103～109（1971）

Iyengar等“藥物化學(xué)雜志”（J.Med.Chem.）24，975～981（1981）

Iyengar，Sami，Remers，and????Bradner，論文摘要-美國化學(xué)協(xié)會年會（Abstracts????of????Papers-Annual????Meeting????of????the????American????Chemical????Society），Las????Vegas，Nevada，1982，3.文摘號.MEDI72.

Sa????Sa????Ki等國際制藥雜志（Internat.J.Pharm，）1983，15，49。

下述專利涉及由絲裂霉素A、絲裂霉素B或它們的N^1a-取代衍生物與伯胺或仲胺反應(yīng)，制備7-取代氨基米托沙奈衍生物：

Cosulich等，美國專利，No3，332，944，1967，6，25.取得專利權(quán)

Matsu等，美國專利，No3，420，846，1969，1，7.取得專利權(quán)

Matsu等，美國專利，No3，450，705，1969，6，17.取得專利權(quán)

Matsu等，美國專利，No3，514，452，1970，5，26.取得專利權(quán)

Nakano等，美國專利，No4，231，936，1980，11，4.取得專利權(quán)

Remers等，美國專利，No4，268，676，1981，5，19.取得專利權(quán)