[其他]3，5-二氨基-1，2，4-三唑衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 86100724
• 申請日: 1986-01-29
• 公開（公告）號: CN86100724A
• 公開（公告）日: 1986-08-13
• 發明（設計）人: 約瑟夫·里特;拉斯洛·普昂格;夫里格伊斯·格吉恩伊;彼得·克拉希;約瑟夫·巴科茨
• 申請（專利權）人: 埃吉斯藥物工廠
• 主分類號: C07D249/14
• 分類號: C07D249/14;A61K31/41
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德俊,唐躍

本發明涉及一種新的，改進了的3，5-二氨基-1，2，4-三唑衍生物的制備方法。

本發明提供了通式Ⅰ的3，5-二氨基-1，2，4-三唑衍生物及其藥學上可接受的酸加成鹽的制備方法，

其中

R₁和R₂各代表氫，烷基，鏈烯基，芳烷基或環烷基;或R₁和R₂一起與相鄰的氮原子連接生成雜環;R₃代表氫或烷基。

通式Ⅰ的化合物是已知的具有持續效應的組織胺H₂-封閉劑。這些化合物可治療由于組織胺引起的胃酸分泌，并可用于潰瘍治療。

已知有數種方法可用來制備通式Ⅰ的化合物，根據比利時專利No875846，通式Ⅴ的胺

（其中R₁和R₂如上所定義）與通式Ⅵ的氰亞胺衍生物反應

（其中R₄和R₅是烷硫基或烷氧基）。將得到的通式Ⅶ的異脲或異硫脲衍生物，（其中R₁和R₂如上所定義）用通式Ⅷ的取代肼處理

R₃-NH-N＝Z /Ⅷ/

（其中R₃如上所定義，Z代表2個氫原子）。在該反應中得到通式Ⅰ和Ⅸ同分異構化合物的混合物（其中R₁，R₂和R₃如上所定義）。通過

結晶可從該混合物中分離出通式Ⅰ的化合物。該方法嚴重的不足之處在于，在R₃取代位的彼此不同的通式Ⅰ和Ⅸ的異構體僅在合成的最后一步才生成，要得到通式Ⅰ的異構體則損耗很大。由于該損耗在這個由幾步組成的合成的最后步驟出現，以至使該方法成本昂貴。

為了除去所生成的通式Ⅸ異構化合物的生成物，根據比利時專利No875846所介紹的方法，通式Ⅶ的異硫脲與通式Ⅷ的被保護了的肼衍生物反應（其中R₃如上所述，Z代表一保護基）。從所得到的通式Ⅹ的保護了的氰基胍衍生物中除去保護基（其中R₁，R₂，R₃和Z如上所述），

通式Ⅺ的氰基胍衍生物自動地環化成通式Ⅰ的化合物（其中R₁，R₂和R₃如上所定義）。

根據該比利時專利，可將通式Ⅷ的被保護的肼衍生物與通式Ⅵ的氰亞胺衍生物反應來制備通式Ⅹ的關鍵中間產物。通式Ⅻ被保護的氰基胍衍生物（其中R₃和R₄如

上所定義，Z代表保護基）與通式Ⅴ的胺連接生成通式Ⅹ的所需中間產物。

上述兩種方法的共同缺點是需使用在三唑環的閉環過程中用于除去通式Ⅸ異構三唑衍生物的保護基Z。類似于二甲基-N-氰亞胺基-二硫氨基甲酸酯和N-甲基-肼的反應會導致生成通式Ⅰ和Ⅸ型化合物的異構體這一點是已知的。（見有機化學雜志39，1522，1974）]（J.org.Chem39，1522/1974）。

根據比利時專利No875846所披露，通式Ⅷ的異硫脲衍生物（其中R₁和

R₂如上所定義，R₈為C_1～10的烷基）可進一步用氨基胍、氨基脲或通式ⅩⅣ的硫代氨基脲（其中Y是-NH-，氧或硫，R₃如上所定義）處理。

然后通過閉環反應可將所得到的通式ⅩⅤ的化合物轉換為通式Ⅰ的三唑衍生物

（其中R₁，R₂，R₃和Y如上所定義，Q代表-NH-）。

根據該比利時專利所披露的進一步的反應過程，通式ⅩⅥ的異氰酸酯（其中R₁和R₂如上所定義，P是氧或硫）

和通式ⅩⅣ的化合物（其中R₃如上所定義，Y代表-NH-）進行加成反應，得到通式ⅩⅤ的化合物，經結晶得到所需的通式Ⅰ的三唑衍生物。

上述兩種方法的共同不足之處在于所用試劑的制備復雜，最后的縮合步驟時間長，消耗能量，產率不高。