[其他]2-苯基吡喃并[2，3-b]吡啶類化合物的制備方法

無效

• 申請號: 85109303
• 申請日: 1985-10-17
• 公開（公告）號: CN85109303A
• 公開（公告）日: 1986-08-20
• 發明（設計）人: 巴加·索馬斯·M;達尼爾·約翰·K
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/44;//;22100;31100)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍,穆德駿

本發明涉及在2-位具有一個苯基取代基的吡喃并〔2，3-b〕吡啶類化合物。更具體地說，本發明涉及具有如下通式的化合物：

式中R、R′和R″各為氫或含有1-4個碳原子的低級烷基;X是氫、氯、溴、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、羥基、烷氧基、苯甲酰基、乙酰基或烷基;Y是氫、鹵素、二或三氯、烷基、烷氧基、亞甲二氧基或苯氧基;而虛線則可在2，3位或3，4位置上存在雙鍵，其條件是，當虛線代表2，3位置上的雙鍵時，R基團則不存在，另一個條件是，當虛線表示雙鍵存在時，X和Y則不能同時為氫。

只要提到上述的烷基或低級烷基，無論此烷基是單獨作為較大基團如烷硫基或烷基磺酰基的一部分，還是作為包含在烷氧基內的一部分，都涉及這樣的化合物：其中的烷基含有1-4個碳原子。這樣的烷基或含烷基基團的例子有甲基、乙基、丙基、丁基、甲硫基、乙硫基、丁硫基、甲亞磺酰基、乙亞磺酰基、丁亞磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。在以上結構式中，取代基X可以處在吡啶環上任何可能的位置上（即可以在吡喃并〔2，3-b〕吡啶結構的5、6或7位置上）-盡管在吡喃并〔2，3-b〕吡啶結構的6位上比較好。上述的屬于Y的鹵素取代基包括氟、氯或溴。基團Y還可以代表苯基環上的多位取代的情況，如二氯代、三氧代或亞甲二氧基。在二氯或三氯取代的情況下，所有的異構體都包括在內，雖然4′-氯苯基和3，4-二氯苯基化合物比較好。當Y是亞甲二氧基時，此取代基是在苯基環的3，4位上取代。

本發明中包含的化合物的例子有：

3，4-二氫-2-（3，4-二氯苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氫-2-（3，4-二氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氫-2-（2，4-二氯苯基）-6-溴-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氫-3-甲基-2-（3，4-二氯苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氫-4-甲基-2-（3，4-二氯苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氫-2-（3，4，5-三氯苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氫-2-（4-甲氧基苯基）-6-（甲磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氫-2-（3，4-二氯苯基）-6-（正丁磺酰基）-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氫-2-（3，4-二氯苯基）-6-乙酰基-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氫-2-（3，4-二氯苯基）-6-甲氧基-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

3，4-二氫-2-（3，4-二氯苯基）-7-氯-2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶。

在定義前述的取代基團時，已經提到了某些優選者。除這些優選者外還有一些如下所述。R、R′和R″是氫的那些化合物是本發明中的較好化合物。另一組較好的化合物滿足：X和Y不是氫。很好的一組化合物是那些其中X為氯、溴或甲磺酰基且處于吡喃并吡啶結構的6位上的化合物。特別好的一組化合物是那些其中Y為4-氯或3，4-二氯的化合物。

本發明的吡喃并吡啶類化合物是將下列結構式的一種適宜的醇環化而得到的：

式中X、Y、R、R′和R″的定義同上述，而Q為甲氧基或氯。當采用2-甲氧基吡啶類化合物時，是先使該化合物與氫溴酸反應而使醚斷裂，再立即使裂解的產物與一種酸如乙酸使環合生成吡喃并吡啶。當Q為氯時，則使醇與堿接觸而環合。在采用原料Ⅲ的情況下，所用的丙烯醇型原料在環化發生前必須先異構化為一種與由結構Ⅱ所得到的丙烯離子。在那些中間體醇是由相應的酮還原而得的情況下，更方便的做法是進行還原反應得到醇后，不經過特別的分離步驟而立即將該醇環化。不過如果需要的話，可以分步將反應中得到的醇進行分離純制后再予以環合。

當由上述特制得的最終產物在吡喃并吡啶環的3，4-位置間具有不飽和鍵時，可用氫和阮內鎳將其催化還原而得到相應的3，4-二氫化的化合物，或者通過強堿如1，8-二氮雜雙環〔5·4·0〕+-碳-7-烯使該雙鍵異構化到2，3位置之間。

已述的環合方法是在制備本發明化合物過程中的某一階段采用的。為獲得原料醇，采用的幾種方法可概括為下面幾種方案：

方案Ⅰ

為制得符合上面的式Ⅲ的化合物，用一般方法使一種適宜的鹵桂醛在惰性溶劑中與下式的一種鋰化合物反應：