[其他]雜環(huán)衍生物的制備工藝

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 85107087
• 申請日: 1985-09-23
• 公開（公告）號: CN85107087A
• 公開（公告）日: 1986-12-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 克勞迪奧·塞梅拉羅;迪諾·米凱利;達(dá)尼埃萊·皮耶拉喬尼;喬瓦尼·加維拉吉;阿倫·戴維·博思威克
• 申請（專利權(quán)）人: 格拉克索公司意大利分公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;A61K31/435;//;21182)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 陶令靄

本發(fā)明敘述了能影響穿透細(xì)胞膜進(jìn)入心臟細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的鈣離子量的新型雜環(huán)衍生物。敘述其制備工藝、含有此類衍生物的醫(yī)藥制劑以及它們在治療方面的應(yīng)用。

細(xì)胞內(nèi)鈣離子對控制心臟和平滑肌收縮系統(tǒng)所起的作用，是眾所周知的。此外，已確認(rèn)凡能阻止或減少穿過細(xì)胞膜進(jìn)入心臟及平滑肌收縮系統(tǒng)細(xì)胞組織中的鈣離子的量，從而限制細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的化合物皆可用于治療心血管疾病。

我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一組新的化合物。它們可限制穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞的鈣離子量，從而減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，因此可用于治療心血管疾病，比如高血壓、心絞痛、心肌缺血、充血性的心力衰竭以及腦血管及其周圍組織的疾病。

為此，本發(fā)明提供了其結(jié)構(gòu)通式由（Ⅰ）所表示的化合物：

式中：

R₁和R₄代表C₁-C₄中的任一烷基;

R₂和R₃代表可被一氧原子隔斷的C₁-C₆中的任一直鏈或支鏈烷基鏈;

R₅代表一個C₁-C₁₃直鏈或支鏈烷基，或一個可被C₁-C₃烷基取代基所取代的C₅-C₈環(huán)烷基;

結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）描述的化合物能夠以若干種異構(gòu)體和/或?qū)τ丑w的形式存在。本發(fā)明包括了所有這些異構(gòu)體、對映體以及它們的混合物。在具有結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）的化合物中，-CH＝CHCO₂R₅基團(tuán)能以順式（Z）構(gòu)型或者反式（E）構(gòu)型存在。本發(fā)明包括了這兩種異構(gòu)體以及它們的混合物。

在含有合適的R₂與R₃基團(tuán)的實例中，R₂與R₃代表任意C₁-C₄中的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、異丙基、異丁基和叔丁基;或者是被C₁-C₃烷氧基（如：甲氧基或丙氧基）所取代的C₁-C₄烷基（如：甲基、乙基或正丙基）。

當(dāng)R₅基團(tuán)代表的是C₁-C₁₃的烷基時，那么它可以包括諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、2，6-二甲基-4-庚基、辛基和十三烷基。如果R₅代表一環(huán)烷基，那么它一般是代表環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。上述環(huán)烷基可以被C₁-C₃烷基（如甲基）所取代。

在結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）所表示的化合物中，其

-CH＝CH-CO₂R₅基團(tuán)是以反式（E）構(gòu)型存在的那些化合物性能較佳。

R₁與R₄基團(tuán)中，較好的是乙基，尤其以甲基為佳。

R₂和R₃最好是C₁-C₄中的任一烷基;例如甲基、乙基、異丙基或異丁基;或者是被C₁-C₃烷氧基（如甲氧基或丙氧基）所取代的乙基。

R₅最好是C₃-C₉的直鏈或支鏈烷基，例如異丙基、叔丁基、2，6-二甲基-4-庚基或辛基，或者是C₅-C₇的環(huán)烷基，例如可以被甲基所取代的環(huán)戊基或環(huán)己基。

本發(fā)明特別推薦的一類化合物是其結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）中，R₁和R₄為甲基，R₂和R₃分別代表甲基、乙基、異丙基、異丁基、丙氧基乙基或甲氧基乙基，而R₅代表C₃-C₉的烷基，尤其是異丙基、叔丁基、2，6-二甲基-4-庚基或辛基為宜或者是可以被一甲基取代的環(huán)己基。

在上述特別推薦的化合物中，R₅為叔丁基的那些化合物受到特殊的重視。