[其他]制備三環二氫噠嗪酮類化合物和含有該化合物的藥物組合物的方法

無效

• 申請號: 85107017
• 申請日: 1985-09-19
• 公開（公告）號: CN85107017A
• 公開（公告）日: 1987-04-01
• 發明（設計）人: 吉奧吉歐·吉納拉;卡米勞·艾·甘多爾費;奧多爾多·托法尼蒂;彼爾維托·西泊拉;瑟吉奧·托格尼拉
• 申請（專利權）人: 伯林格生物化學羅賓聯合股票公司
• 主分類號: C07D237/26
• 分類號: C07D237/26;A61K31/495
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍,穆德駿

本發明涉及三環二氫噠嗪酮類化合物、制備這類化合物的方法以及含有這類化合物的藥物和獸藥組合物。

本發明的化合物通式如下：

式中

-n為零或1到2的整數;

-R可選擇氫、C₁～C₆低級烷基、-CH-CH＝CH₂、-CH-C≡CH和（CH₂）m

中任何一種，其中m為零或1到3的整數;

-R和R均可分別選擇氫、C₁～C₆低級烷基、（CH）m、（CH）m

、（CH）m、-CH₂-CH＝CH₂、-CH₂-C≡CH、R₃-CO-或R₄SO-中任一種，其中m的定義如上所述，R₃CO-是R₃CO₂H的酰基部分，該羧酸可選擇下述化合物中任何一個：

C₁～C₆直鏈或支鏈脂肪酸及由這種脂肪酸生成含有羥基、氨基、囟素或硫羥基的衍生物，如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、硬脂酸、乳酸、半胱氨酸、丙氨酸、亮氨酸、纈氨酸、硫代葡糖酸、葡糖酸、ε-氨基乙酸、氯乙酸、2-氯丙酸;

一種芳香族酸，如苯甲酸、鄰、間、對甲苯甲酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、對羥基-3，5-二甲氧基苯甲酸、對-氟苯甲酸、對氯苯甲酸、對氨基苯甲酸、水楊酸、對羥基苯甲酸;

一種雜環酸，如煙酸、異煙酸、吡唑-3-羧酸、異唑-3-羧酸和5-羧酸、二-噻吩羧酸、Z-呋喃羧酸;

一種C₄～C₈脂環羧酸，如環丙基甲酸、環戊烷羧酸、環己烷羧酸;

一種C₅～C₁₆脂環烷基，芳烷基、雜烷基酸，如環戊基乙酸、環戊基丙酸、環戊氧基乙酸、環乙基丙酸、苯氧基乙酸、苯基丙酸、1-咪唑基乙酸、2-呋喃基丙酸、2-四氫呋喃基丙酸、肉桂酸、2-氟肉桂酸、二羥基肉桂酸;

一種脂肪二羧酸，如草酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸，這些二元羧酸具有一個游離的或已成鹽的或已被一種C₁～C₆低級烷基酯化了的羧基;

一種碳酸，其中R₃是一種C₁～C₆低級烷氧基、芐氧基或NHRc，這里的Rc是氫、一種C₁～C₆的低級烷基，或芐基;

R₄SO₂是一種磺酸中的酰基部分，該磺酸選擇甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或Canfo磺酸比較好。

n＝0的式Ⅰ化合物稱為4，4a-二氫-5H-茚并[1，2-C]噠嗪-3-酮，而A環上的氨基取代基是7-氨基取代基。

n＝1的式Ⅰ化合物稱為4，4a，5，6-四氫-2H-苯并[h]噌啉-3-酮，而A環中的氨基取代基是8-氨基取代基。

n＝2的式Ⅰ化合物稱為2，4，4a，5，6，7-六氫-3H-苯并[6，7]環庚烯并[1，2-c]噠嗪-3-酮，而A環中的氨基取代基是9-氨基取代基。

本發明還涉及到適于藥用以及獸醫用的式（Ⅰ）化合物的無毒鹽，也涉及它的旋光對映體（即對映體）、旋光對映體的外消旋混合物及非對映異構體的混合物。

在本說明書的結構式中，B/C環連接處的CH鍵的絕對構型一經確定，則粗實線表示在B/C環連接處的取代基是β構型，即它處在A/B環構成的平面的上方（外型）;虛線（……）表示B/C環連接處的取代基是α構型，即它處在A/B環形成的平面的下方（內型）。

曲線鍵（）表示對于式Ⅰ化合物的外消旋混合物來說，位于B/C環連接處的取代基的立體化學構型是不確定的。

當R、R₁和R₂為非手性取代基時，式Ⅰ化合物是如下兩式化合物的1∶1混合物：

所以，當R、R₁和R₂為非手性取代基時，本發明化合物是非對映異構體的混合物，這種混合物也在本發明的范圍內。

本發明比較好的化合物的具體例子是：

7-氨基-4，4a-二氫-5H-茚并[1，2-c]噠嗪-3-酮;