[其他]呲啶并-呲啶、鄰-乙酰水楊酸或其藥用鹽復方產品的制備及應用

無效

• 申請號: 85106829
• 申請日: 1985-09-10
• 公開（公告）號: CN85106829A
• 公開（公告）日: 1987-03-11
• 發明（設計）人: 克勞斯·尤爾里克·威思曼;德克·塞福格
• 申請（專利權）人: 赫徹斯特股份公司
• 主分類號: A61K31/60
• 分類號: A61K31/60;A61K9/24;//;31505)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 俞輝君,戴真秀

乙酰水楊酸是已知的人血小板凝聚的抑制劑（如英國臨床藥理學雜志（Br.J.Clin.pharmac.）1（1979）283），曾報導它可能在預防血栓和中風方面顯示有價值的治療作用（血液（Blood）52（1978）1073，英國醫學雜志（N.Engl.J.Med）229（1978）53）。曾報導乙酰水楊酸的作用機理是抑制集中在血小板的環氧酶（臨床調查雜志（J.Clin，Invest）56（1975）624），從而使促進血凝的血栓素A₂的生物合成被抑制。然而，乙酰水楊酸還能抑制位于血管壁上的環氧酶以至抑制了可抑制血小板凝聚的前列環素的合成。但是，因為對血管環氧酶的抑制作用僅在較大劑量乙酰水楊酸才發生（藥理研究通信（Pharmacol.Research Commun）10（1978）759），因而就提出抗血栓效果在低劑量的乙酰水楊酸時即可實現（流葉刀（Lancet）iii（1979）1213，前列腺素和醫學（Prostaglandins and Medicine）4（1980）439）。然而也報導了隨著劑量增加乙酰水楊酸的抗血栓作用也增加，達到最佳作用的條件是前列環素和血栓素兩者的生物合成都被實質的抑制[前列腺素，白三烯和醫學（Prostaglandins，Leukotrienes and Medicine）12（1983）235）]。

有關嘧啶并-嘧啶（式Ⅰ，見式表），下面可了解到，尤其是雙嘧胺醇（潘生丁）（2，6-雙-（二乙醇氨基）-4，8-二哌啶基-嘧啶（5，4-d）-并嘧啶）和單哌嘧胺醇（2，6-雙-二乙醇氨基）-8-哌啶基-嘧啶（5，4-d）-并嘧啶（見式表），都于臨床上用作抗血栓和抗凝藥物[血小板和血栓形成（Platelets????and????Thrombosis），175頁，Mills????andPoreti（編輯者），學院出版社，紐約（1977）]或抑制轉移。促進梗塞時冠脈缺血區的供氧也明顯地具有特殊的臨床價值（Herz-Kreislauf5（1973）519-524）。雙嘧胺醇描述為前列環素激活劑[國際藥物動力學文獻集（Arch.int.Pharmacodyn.）256（1982）327]。曾認為由雙嘧胺醇和乙酰水楊酸組成的復方對誘導的血小板聚集有添加作用（法國專利2，368，272），并提出有關的治療配方。因為得不到這兩種組分的均一穩定混合物，上述法國專利提出在分層片劑或套/核心片劑中，將兩組分空間上隔開。

含330毫克乙酰水楊酸和75毫克雙嘧胺醇的復方產品已用于醫學（Asasant????in，Dr.Karl????Thomae????GmbH，Biberach）。1克乙酰水楊酸和75毫克雙嘧胺醇組合物也已應用[歐洲臨床藥理雜志（Europ.J.Clin.Pharmacol.）22（1982）309-314）。別的嘧啶并-嘧啶和乙酰水楊酸的復方也是已知的，但其比例僅為0.5到0.33或更小（法國專利2，390，959）。

如表1所示，5毫克/公斤（體重）雙嘧胺醇和22毫克/公斤（體重）乙酰水楊酸的復合可得到比各單一物質作用相加更為強的抗血栓作用，即這種復合不僅顯示已在前面述及的抗聚集添加作用，還有抗血栓的添加作用。如在下面詳細敘述的，醫學上用乙酰水楊酸也可引起不需要的副作用，如胃腸刺激。因此，要努力減少復合物中乙酰水楊酸的含量，即選擇嘧啶并-嘧啶對乙酰水楊酸的比例大于0.5。如果在同時復合用藥中乙酰水楊酸的含量（如表1所示），從22毫克/公斤減至5毫克。明顯的抗血栓作用就不能覺察，即乙酰水楊酸含量減少對藥物的忍受性是有利的，但也使它成為一個無醫療作用的產品。

目前，意外地發現，間隔一定時間相繼地一方面用A）式Ⅰ嘧啶并一嘧啶（見式表和權利要求1）或其活性代謝產物和/或這些化合物或代謝物的鹽，和另一方面用B）鄰乙酰水楊酸或其可供藥用的鹽，按一特殊順序給藥可大大地增進由血液功能異常或血液組成異常引起的或有此特征的疾病的治療。有順序地先用組分A，隔20-90分鐘，接著用乙酰水楊酸或其鹽，得到的效果比兩種成份單獨作用的效果的計算總和大得多，還比兩組分同時給藥或相反順序給藥的作用大。更為驚奇的是，在嘧啶并一嘧啶如雙嘧胺醇和乙酰水楊酸同時給藥時，其作用僅稍強于單獨給乙酰水楊酸的作用（見后，表1）。