[其他]2-羥基喹啉羧酸衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 85106674
• 申請日: 1985-09-05
• 公開（公告）號: CN85106674A
• 公開（公告）日: 1986-07-16
• 發明（設計）人: 入倉勉;鈴江清吾;平井敬二;石崎孝義
• 申請（專利權）人: 杏林制藥株式會社
• 主分類號: C07D215/54
• 分類號: C07D215/54;A61K31/495;//;21522)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南

本發明是關于制備一種新穎的、有價值的、通式（Ⅰ）的2-羥基喹啉羧酸衍生物方法，

其中R¹是氫原子或低級烷基基團，R²是氫原子或甲基，Y是氯或氟原子，2-羥基喹啉羧酸衍生物經過一定的制備過程所形成的水合物和藥學上適的鹽可作為一種抗菌劑使用。

本發明者發現，本發明中新穎的化合物與以前所知的2-羥基喹啉羧酸衍生物比較，顯示了更好的活性，以及體內外對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌更廣泛的抗菌譜。口服時，該化合物吸收充分，動物對經口服或非腸道給藥耐受性良好。本品小劑量具有抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌的活性，因而對治療人，動物及植物的感染性疾病很有價值。

通式（Ⅰ）的化合物系由通式（Ⅱ）的化合物和通式（Ⅲ）的化合

其中X是囟素原子，R¹和Y與通式（Ⅰ）中所定義的R¹和Y相同。

在通式（Ⅲ）的化合物中R²與通式（Ⅰ）中所定義的R²相同。反應系通過加熱溶于-溶劑中的上述兩種反應劑完成。可供選擇的溶劑有：水、酒精、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞礬、六甲基磷酸三酰胺、吡啶、甲基吡啶和其它同類的物質，也可不使用溶劑。反應容器內的溫度為200℃，但以60-160℃為宜，最好是60-120℃。反應時間為1-數小時。反應時，在每摩爾通式（Ⅰ）的化合物中加入稍微過量的，即2-5摩爾的通式Ⅲ的仲胺以及反應溶劑。在這樣的反應混合物中，通式（Ⅱ）的化合物（其體積約為通式（Ⅲ）化合物體積的2-20倍）溶解后，仍可保持其化學性質。

如通式（Ⅱ）中的R¹為低級烷基基團，其反應產物（羧酸酯）可用通常的方法皂化為相應的羧酸。

如需要可通過酸、堿處理使通式（Ⅰ）的化合物進一步轉化為藥學上適用的哌嗪衍生物鹽，或羧酸金屬鹽。所用的酸可以是無機酸，也可以是有機酸。例如：鹽酸、醯酸、甲磺酸、磷酸、醋酸、乳酸。羧酸的金屬鹽可以是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽、鈰鹽、鉻鹽、鈷鹽、銅鹽、鐵鹽、鋅鹽和銀鹽。

通式（Ⅰ）的化合物所形成的水合物和鹽，可制成便于使用的各種藥物制劑形式。例如：適于口服、非胃腸給藥、腸道或局部用藥的片劑、膠囊、粉劑、軟膏、栓劑、注射液或眼藥水，以供臨床使用。

下面進一步舉例說明本化合物。

例1

1-環丙基-6，8-二氟-1.4-二氫-7-（3-甲基-1-哌嗪）-4-氧化喹啉-3-乙酸鹽。

將0.39克二甲基哌嗪加入到5毫升二甲基亞砜中并將其加熱到80℃，然后加入0.3克1-環丙基-6、7、8-三氟-1.4-二氫-4-氧化喹啉-3-乙酸鹽，將此反應混合物于80-90℃攪拌3小時，冷卻后將反應混合物倒進50毫升的冰水中，用氯仿揭取了3次，每次加入氯仿50毫升，再用稀釋的鹽酸對氯仿層提取5次，每次加鹽酸50毫升。然后在酸提取物中加入氯仿，再用氫氧化鈉水溶液對其進行堿化處理，使pH為10-11。要盡可能快地分離出有機溶液層，并用水洗，然后將其放在無水硫酸鈉上進行干燥濃縮。

將濃縮后的物質放入乙醋酸-n-己烷中進行重結晶，便得到所需的化合物，重量為0.29克。熔點155-157℃。

對于C₂₀H₂₃F₂N₃O₃的百分含量的分析計算值（基礎值）：

C、61.37（61.21）;H.5.92（5.95）;N.10.74（10.69）。

例2

1-環丙基-6.8-二氟-1.4-二氫-7-（3-甲基-1-哌嗪）-4-氧化喹啉-3-羧酸。

將0.19克的1-環丙基-6.8-二氟-1.4-二氫-7-（3-甲基-1-呱嗪）-4-氧化喹啉-3-乙酸鹽加入到9毫升1，當量氫氧化鈉水溶液中，將反應混合物于100℃攪拌50分鐘，冷卻后，用醋酸中和，使混合物的pH為7，經過干燥劑濃縮后，在濃縮物中加入2毫升水并放入冰箱內過夜。次日將混合物進行過濾，收集混合物中的沉淀物，然后放入甲醇中進行重結晶，得到所需的化合物25毫克，熔點227-228℃。

對于C₁₈H₁₉F₂N₃O₃，1/2HO的百分含量的分析。計算值（基礎值）：

C：58.06（58.22）;H.5.41（5.13）;N.11.28（11.30）。