[其他]一種藥物制劑的制備過程

無效

• 申請號: 85106465
• 申請日: 1985-08-28
• 公開（公告）號: CN85106465A
• 公開（公告）日: 1986-10-29
• 發明（設計）人: 克勞斯·尤爾里克·威思曼;迪克·塞福格
• 申請（專利權）人: 赫徹斯特股份公司
• 主分類號: A61K31/60
• 分類號: A61K31/60;A61K9/24;//
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 俞輝君,戴真秀

1-（5-氧代己基）-3，7-二甲基黃嘌呤（己酮可可堿）可用作為改善血液流動性質的藥物，這已為大家所熟知。據認為其機制可能是血液粘性應力的減弱是由于紅細胞的變形性所致，而這種變形性可為己酮可可堿所改善（Deutsche????Mediz，Wochenschrift107（1982），1674）。此外，己酮可可堿也可體外抑制血小板凝集，但其濃度要高于治療劑量下所達到的藥物濃度〔IRCS（Med.Sci.）8（1980），293，Thrombos.Haemostas.46（1981）272〕。

此外，據報道給予大鼠己酮可可堿能增加大鼠主動脈體外釋放有抗凝集作用的物質。亦有報道，因此而增加的這種抗凝集物質（據認為是前列腺環素）的釋放，可被給予大鼠的乙酰水楊酸所抑制（Vasa10（1981）249）。我們所作的有關試驗證實了這一結果（見下述）。

0-乙酰基水楊酸對人血小板凝集有抑制作用（Br.J.Clin.Pharmac.7（1979）283）。并據認為它對預防血栓形成和中風可能有有價值的治療作用（Blood 52 （1978）1073，N.Engl.J.Med.299（1978）53）。據報道其作用機制為乙酰水楊酸能抑制集中在血小板內的環氧合酶（J.Clin.Invesf.56（1975）624）和抑制促進凝集的凝血氧烷A₂的生物合成。然而，乙酰水楊酸也能抑制血管壁內的環氧合酶，因而抑制前列腺環素（它抑制凝集作用）的合成。但對血管環氧合酶的這種抑制作用僅在大劑量水楊酸下才出現（Pharmacol，Research????Commun.10????（1978）759），所以推薦使用低劑量乙酰水楊酸來達到抗血栓形成作用（Lancet，ⅲ（1979）1213，Prosta-glandins????and????Medicines????4????（1980）439）。然而還有報道乙酰水楊酸的抗血栓形成作用隨劑量增加而增強，而在對前列腺環素和凝血氧烷生物合成有明顯抑制作用的劑量下效果最佳（Prostaglandines，Leukotrienes????and????Medicine????12????（1983）235）。

通過制成乙酰水楊酸和黃嘌呤衍生物7-（2-二乙氨乙基）-1，3-二甲基黃嘌呤的酸-堿加合物可以把它們的有利作用綜合起來，這種加合物的治療作用文獻已有敘述（GB????Laid-Open????Applicafion????2096138）。此外，也有報道這種結合的、同時給予的乙酰水楊酸和己酮可可堿對裝有人工心瓣膜病人血小板存活時間的影響（Singapore????Med????Journal????20????Suppl????1????（1979）30）。

現已發現，按特定順序并經過一段時間間隔相繼給予A）黃嘌呤衍生物或其活性代謝物和B）乙酰水楊酸或其可供藥用的鹽，有可能大大提高對因血液成分（尤其是血小板或紅細胞以及白細胞）損壞引起的或以此為特征的疾病的療效。這種先給予黃嘌呤衍生物（特別是己酮可可堿），隔10分鐘到4小時再給予乙酰水楊酸或其鹽的序貫給藥方法比同時給予這兩種藥物加合物的效果要好得多。事實上后一種給藥方法使這種影響減弱。這就是為什么同時給予黃嘌呤衍生物如己酮可可堿和乙酰水楊酸只能達到單獨給予乙酰水楊酸時所達到的抗血栓形成和抗凝集作用的原因（見下述，表1和2）。

因此本發明涉及以這樣一種方式使含A）式如（Ⅰ）或（Ⅱ）的黃嘌呤衍生物（見專利權利要求書1）或氧代烷基-或羥烷基黃嘌呤的前藥或它們的活性代謝物和B）O-乙酰基水楊酸或其可供藥用的鹽以及含或不含C）一種藥用賦形劑的制劑首先釋放A）組分。這樣可以用于治療因血液成分（尤其是血小板或紅細胞以及白細胞）損壞引起的或以此為特征的疾病。換言之，根據本發明這種制劑（由于它有超加作用）適用于抗血栓形成，促進血液流動，抗炎，鎮痛，抗凝集和細胞抑制。因而本發明也涉及使用含A）式如（Ⅰ）或（Ⅱ）的黃嘌呤衍生物或式（Ⅰ）或（Ⅱ）的氧代烷基黃嘌呤的前藥或式如（Ⅰ）的羥基黃嘌呤的前藥或它們的活性代謝物和B）O-乙酰水楊酸或其可供藥用的鹽以及含或不含C）即制備能首先釋放組分A）的序貫釋放劑型的藥物賦形劑的制劑治療因血液成分損壞引起的疾病。本發明還涉及如權利要求3所述的藥物制劑的制備和用這種制劑作為人用和獸用藥。根據本發明這種復方產品有可能使黃嘌呤衍生物甚至在乙酰水楊酸之前釋放（即被生物利用）。