[其他]生產戊烯二酸衍生物的方法

無效

• 申請號: 85106433
• 申請日: 1985-08-27
• 公開（公告）號: CN85106433A
• 公開（公告）日: 1987-03-18
• 發明（設計）人: 尾上弘;高橋広海
• 申請（專利權）人: 鹽野義制藥株式會社
• 主分類號: C07D277/38
• 分類號: C07D277/38;//;27730)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南

本發明是關于以戊烯二酸衍生物為原料生產抗菌素等物質的方法。具體而言，就是關于利用噻唑乙酸衍生物（Ⅰ）與烷氧基丙烯酸的衍生物在堿性條件下發生的邁克爾型縮合反應生產戊烯二酸衍生物（Ⅲ）的方法。

上面的分子式中

R表示氨基或被護氨基;

R¹表示成酯基;

R²表示氫，氰基或酯化羰基;

R³表示氫，氰基或酯化羰基;

R⁴表示較低碳的烷基或芳烷基。

在被護氨基中，典型的保護氨基的原子基團有1～5個碳原子的（鏈）烷酰（如甲酰、乙酰、異丁酰）;鹵代1～5個碳原子的（鏈）烷酰（如氯乙酰）;2～6個碳原子的烷氧基甲酰（如甲酯基，叔丁酯基，三氯乙酯基，碘乙酯基）;8～15個碳原子的芳烷氧基甲酰（如芐氧基碳酰，二甲基芐氧基碳酰，硝基芐氧基碳酰）;1～15個碳原子的烷基或芳基一磺酰（如甲磺酰，乙磺酰，苯磺酰，甲苯磺酰，溴苯磺酰）;以及其它酰基或19～20個碳原子的三芳基甲基（如三苯基甲基）;3～10個碳原子的戊烯胺基團，1～5個碳原子的3烷基·甲硅烷基（如叔丁基·二甲基·甲硅烷基，三甲基·甲硅烷基）;2～10個碳原子的成席夫堿基團（如二甲氨基·次甲基，亞芐基）;以及其他保護氨基的原子基團。

成酯基R¹、R⁵和酯化羰基R²、R³中的保護基團每個可是1～8個碳原子的烷基（如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基）;1～5個碳原子的鹵代烷基;1～5個碳原子的烷氧基;1～8個碳原子的磺酰（如氯甲基，三氯甲基，甲氧基·乙基，甲磺酰乙基）;2～5個碳原子的鏈烯基（如乙烯基、丙烯基、異戊二烯基）;7～10個碳原子的芳烷基（如苯甲基或芐基，甲芐基，硝基芐基，甲氧芐基，二苯甲基）;或者其它傳統的保護羧基的基團。

較低碳的烷基R⁴可以是1～5個碳原子的烷基（如甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，尤以甲基和乙基為多）。優選的芳烷基R⁴可以是7～15個碳原子的芳烷基（如芐基，甲芐基）。

本發明的邁克爾型反應包括以下幾步：噻唑乙酸衍生物（Ⅰ）與堿相互作用，將活潑的亞甲基轉變成陰碳離子（Ⅰa），該陰離子與烷氧基丙烯酸衍生物（Ⅱ）發生邁克爾型加成反應產生一個中間產物-烷氧基戊烯二酸衍生物（Ⅰb），后者再脫去醇R⁴OH，即形成戊烯二酸衍生物（Ⅲ）。

上述的生成陰離子、加成反應和脫醇過程，每步都可在無水的堿性環境中進行。因此，不必總是將中間產物（Ⅰa）或（Ⅰb）分離出來。這樣，噻唑乙酸衍生物（Ⅰ）與烷氧基丙烯酸衍生物（Ⅱ）相互作用（尤其在R³為氫時）生成所需要的戊烯二酸衍生物（Ⅲ）。

戊烯二酸的酯衍生物（Ⅲ）可被脫酯（如通過水解作用），生成戊烯二酸衍生物（Ⅳ）（當R²和R³都是羧基時，接著發生去羧基反應），后者可用于生產青霉素和頭孢菌素。

反應過程中所用的堿可以是金屬化合物，例如堿金屬的氫化物或醇鹽。

生產陰碳離子和加成過程在干燥條件下進行。

加成反應通過將烷氧基丙烯酸衍生物（Ⅱ）（以1～5個當量為好，最好是1～3個當量）與在前一步驟中生成的陰碳離子相互作用而順利進行。加成產物（Ⅰb）在傳統方法是有時可從反應混合物中分離出來。

通過堿的作用，將醇R⁴OH脫去。這一反應也可在極性溶劑中（如水）迅速進行。

這樣所產生的戊烯二酸衍生物（Ⅲ）通常是一種包含有雙鍵的幾何異構體的混合物。從噻唑乙酸衍生物（Ⅰ）作為原料計算，總產率可達到90%以上。

去保護步驟（如水解作用）生產戊烯二酸衍生物（Ⅳ）。當戊烯二酸酯（Ⅲ）中的R²和R³是酯化羧基時，與去保護過程同時發生脫羧基作用，生成同樣的戊烯二酸衍生物。