[其他]新的9α—氟代和氯化皮質類固醇脂類的制備方法

無效

• 申請號: 85106388
• 申請日: 1985-08-24
• 公開（公告）號: CN85106388A
• 公開（公告）日: 1987-03-11
• 發明（設計）人: 約奧·埃馬里科·維拉克斯;威廉·海吉;菲利普·羅納爾德·帕吉
• 申請（專利權）人: 霍維奧尼·英特有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00;C07J7/00;A61K31/57
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德駿,唐躍

人們早已知道，皮質類固醇具有抗炎活性。同樣已知，在皮質類固醇17-和21-位上，引入酯基官能團，可大大提高其抗炎活性。本發明涉及制備皮質類固醇的17-乙酰化物和17，21-二乙酰化物的方法，以及用該方法制得的新產品。

根據現有技術，制備這種酯化皮質類固醇的方法主要可分為三種：

第一種是在11-位不保護的情況下，進行酯化。這在英國專利737，291中已舉例說明。這個方法的缺點是，當11-取代基是羥基時，對所需要的17、21-二乙?；锂a品，缺乏專一性。

第二種方法通常是在酯化前利用11-羥基保護。在英國專利1097，165、1，227，992和1，082，573及美國專利4，024，131中，都提出了用三鹵乙?；?、三甲硅醚基、四氫吡喃-2-基和硝酸酯進行保護。然后可用各種方法進行酯化，在歐洲專利申請72，200中描述了這些方法，所有這些方法都需要較長的時間，原因在于必須引入11-保護基，然后還要再把它去掉。

最后的一種方法通常是利用17、21-原酸酯酸解，而該原酸酯可在沒有11-位保護的情況下制得，然后進行21-?；５牵璧娜榛狨ピ噭╇y以制備，且通常無商業效益，此外，酸解常常生成17-酯和21-酯混合物，增加了17、21-二羥基原料的可變量。該方法在英國專利996，079;996，080;1，043，347;1，047，518和1，047，519中已有描述。

本發明提供了一個（Ⅰ）式的9α-氟代或氯代-17、21-二羥基皮質類固醇的17、21-二?；锖?α-氟代或氯代-17-羥基皮質類固醇的17-?；锏闹苽浞椒ā?/p>

其中y為氯或OR₁，R₁和R₂表示碳原子數為2～6的?；虮郊柞；谕粋€分子中，R₁和R₂可以是相同的或不同的，R₃是或者在α-位或者在β-位的甲基和氟，x是氯或氟，C₁C₂鍵可以是飽和鍵或不飽和鍵，該方法的特征在于把（Ⅱ）式化合物與氯化氫或氟化氫進行反應;

而（Ⅱ）式y、R₂、R₃和C₁C₂的含義上述已經給定了。

同時，在文獻中，如在美國專利4、154，748和在英國專利1、296，458中，已經記載了9，11-環氧化物自身的氯化和氟化方法，我們現在已經發現了該方法可用方式（Ⅱ）的原料，以制備類固醇的酯類，其中有許多酯類在現有文獻中還無記載，而且與其它已知的皮質類固醇的酯類相比較，具有顯著的抗炎活性。

下式的皮質類固醇的酯類：

其中Y和R₂按上述定義，可用本發明的方法制成。這些化合物中，除四個化合物以外，其余的都是新的，這些新的化合物構成了本發明的另一個發明特點。這些已知的化合物是：其中Y為氯和R₂為丙?；?Y和R₂為丙酰基;Y為乙?；蚏₂為丙酰基;Y為乙?；蚏₂為戊?；?/p>

根據已知的方法可以制備原料，如當需要對稱二酯類時，對（Ⅲ）式進行雙酯化：

當需要非對稱17、21-二酯類時，可用式（Ⅲ）化合物的21-酰化物作為原料?；蛘咧苽?7、21-原酸酯繼之以酸解生成17-單酯，接著在其21-位進行?；?。用這一方法，制備對稱和非對稱17、21-二酯都是有效的。

另外，用上述給定的任何一個方法對式（Ⅳ）化物進行雙?；?/p>

接著與一個能夠在原位生成次溴酸的試劑（如N-溴乙酰氨，并在有高氯酸存在下）起反應，就生成9α-溴代-11β-羥基化合物，繼之以環氧化，例如用乙酸鉀進行環氧化作用，就得到所需要的原料。

為制備式（Ⅱ）化合物，其中Y為氯，可將式（Ⅲ化合物轉變成21-甲磺酰化物，然后將其與堿金屬氯化物例如氯化鋰反應，繼之以17-?；?。或者，在引入21-氯基以前，把17-酯基官能團引入17.21-原酸酯。

把原料溶于有機溶劑的混合物。本發明所用的溶劑包括：二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷、酮類例如丙酮、鹵代碳氫化合物例如氯仿，和碳原子數為1～3的低級醇。然后溶液冷卻到-60℃～0℃，最好是-30～-5℃。