[其他]制備普瑞素鹽和它的組合物的方法

無效

• 申請號: 85105864
• 申請日: 1985-08-02
• 公開（公告）號: CN85105864A
• 公開（公告）日: 1987-01-28
• 發明（設計）人: 吉尤拉·迪卡尼;朱迪特·弗朗克
• 申請（專利權）人: 奇諾英藥物化學工廠有限公司
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 羅英銘,陳季壯

本發明涉及的是普瑞霉素鹽，它們的制備工藝以及包含普瑞霉素鹽的藥物制劑。

普瑞霉素是一種大環內脂類抗菌素（Nature????174，1105/1954）。用培養鏈絲菌類普瑞霉素真菌株制備普瑞霉素和以硫酸鹽的形式分離它們已在匈牙利（Hungarian）專利No.146332中敘述過。制造過程的改進已在匈牙利（Hungarian）另加專利No.151，197中敘述過。根據匈牙利（Hungarian）專利No.153，593，發酵是采用一熱多孢霉屬的galerensis真菌株實現的。匈牙利專利No.179，148涉及的是一種制造工藝過程的改型，在那里陳述了普瑞霉素硫酸鹽的離析過程，即：陳述了用堿處理硫酸鹽以游離出堿性基，和用上述堿性基與除硫酸以外的無機酸形成鹽的制備過程。

但是，目前精細的和靈敏的薄層色譜法（以后稱之為TLC）的研研已表明，普瑞霉素硫酸鹽的堿處理導致普瑞霉素細微結構的改變，而且由此從該堿性基上得到的制備鹽的細微結構與原來的物質結構不完全一樣。

本發明的目的是提供一種具有與普瑞霉素抗菌素的細微結構一樣的細微結構的普瑞霉素鹽。

本發明的進一步目的是提供一種新的成鹽工藝，該工藝能夠很容易地適用于工業規模的普瑞霉素硫酸鹽直接形成各種普瑞霉素鹽，由此淘汰堿處理普瑞霉素硫酸鹽的工藝，從而使普瑞霉素原來的細微結構和抗菌活性保持不變，而且不需修改工藝過程。

本發明是基于這樣的認識：由于采用了鋇鹽，各種普瑞霉素的鹽可直接由普瑞霉素硫酸鹽得到而不需要加堿。形成的硫酸鋇能夠容易地用過濾法從反應混合物中除去，因此能用一種相當簡單的方法以高純度的形式制備出各種普瑞霉素鹽。

根據本發明的一方面特點，提供的普瑞霉素鹽是由有機酸（比較合適的是碳原子個數為1-16的脂族羧酸，鹵代羧酸，脂族二羧酸，芳族羧酸或有機磺酸）或無機酸（比較合適的是氫鹵酸）形成的。

按本發明普瑞霉素鹽的較好的代表物是下列鹽：普瑞霉素甲酸鹽，普瑞霉素醋酸鹽，普瑞霉素-氯醋酸鹽，普瑞霉素三氯醋酸鹽，普瑞霉素丙酸鹽，普瑞霉素十六酸鹽，普瑞霉素草酸鹽，普瑞霉素高氯酸鹽，普瑞霉素溴化物，普瑞霉素碘化物，普瑞霉素苯甲酸鹽，普瑞霉素甲基磺酸鹽，普瑞霉素甲苯磺酸鹽。

按本發明的進一步特點是為制備新型普瑞霉素鹽提供了一種工藝，其特征在于：用含有1-4碳原子的脂族醇類所形成的普瑞霉素硫酸鹽懸浮液與鋇鹽起反應。

鋇鹽可由碳酸鋇或氫氧化鋇借助于適當的成鹽反應劑制備。作為成鹽反應劑可采用任何有機酸或無機酸，它們形成了可溶于水和（或）有機溶劑（特別是在含1-4碳原子的醇類）的鋇鹽。成鹽反應劑可以是有機酸，比較合適的是含1-16碳原子的脂族羧酸（如甲酸，醋酸，十六酸），鹵代的脂族羧酸（如三氯醋酸，一氯醋酸等），脂族二羧酸（如草酸），芳族羧酸（如苯甲酸），取代的芳族羧酸（如苦酸），芳族磺酸（如P-甲苯磺酸，甲磺酸），或無機酸，如含鹵酸（例如氫鹵酸，象溴化氫，碘化氫或高氯酸）。鋇鹽可在原位（insitu）制備，其方法是：將碳酸鋇溶解在成鹽反應劑中，或將碳酸鋇溶解在含1-4碳原子的醇類（特別是甲醇）中，然后加入成鹽反應劑，在真空中蒸發獲取的溶液，并在乙醚中或在含1-4碳原子的脂族醇（特別是甲醇）中溶解殘渣。按照另種方法，鋇鹽可由氫氧化鋇制備，在那里氫氧化鋇的飽和水溶液與成鹽反應劑溶液和含1-4碳原子脂族醇類（特別是甲醇）和（或）水起反應，然后將沉淀的鋇鹽用過濾法從系統中除去。

按本發明的工藝，一個比較好的過程是用普瑞霉素硫酸鹽和含1-4碳原子脂族醇類（最好是甲醇）的懸浮液與相應的鋇鹽在20°-80℃之間（最好是溶劑的沸點）進行反應，并且用過濾法除去沉淀的鋇鹽。在反應混合物的沸點上進行反應是比較合適的，因為反應混合液一方面實現了完全的反應，另一方面提高了更容易解決的形式的硫酸鋇的沉淀作用，因此除去硫酸鋇比較容易實現。硫酸鋇可用過濾熱混合物的方法除去，比較合適的是通過一合適的過濾輔助劑，特別是采用Celite助劑。濾液在真空中蒸發，殘留固體用乙醚處理，過濾，用乙醚和（或）用醋酸與水的比例為2∶1的混合液沖洗，然后干燥。于是獲取了粉末產品形式的各種普瑞霉素鹽。

按本發明獲取的新型的普瑞霉素鹽比到目前已知的普瑞霉素硫酸鹽顯示出較好的可溶性，因此引起了吸收狀況的改進。

本發明的新的普瑞霉素鹽的抗菌活性已在革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌上和芽生真菌上進行過試驗。試驗的微生物列于表Ⅰ中。

這些試驗表明，普瑞霉素鹽對革蘭氏陽性細菌具有顯著效力，對革蘭氏陰性細菌和對芽生真菌的效果相對較低。