[其他]苯丁脂丙脯酸合成方法

無效

• 申請號: 85105258
• 申請日: 1985-07-04
• 公開（公告）號: CN1003124B
• 公開（公告）日: 1989-01-25
• 發明（設計）人: 時惠麟;吳珉;陳光遠;支元華;薛飛;楊波
• 申請（專利權）人: 國家醫藥管理局上海醫藥工業研究院;江蘇省常州制藥廠
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于抗高血壓藥苯丁酯丙脯酸的制備方法。采用α－苯丁酮酸乙酯與丙氨酸芐酯還原氨化或用α－溴代苯丁酸乙酯與丙氨酸芐酯結合后催化氫化制備Ｎ－（１Ｓ－乙氧羰基－３－苯丙基）丙氨酸，再在ＤＣＣ作用下與Ｎ－羥基琥珀酰亞胺縮合得活化酯，活化酯與脯氨酸－四甲銨鹽縮合制備苯丁酯丙脯酸，本法可避免采用保護基及毒性高的氨甲酸芐酯或氯甲酸叔丁酯。

本發明屬于抗高血壓藥苯丁酯丙脯酸的制備方法。

苯丁酯丙脯酸（Enalapril）是繼甲丙脯酸之后由美國Merck Sharp ＆ Dohme公司開發的新血管緊張素轉化酶抑制劑，臨床治療原發性、繼發性和腎性高血壓有顯著療效，亦可治療充血性心力衰竭。與甲丙脯酸相比，它的作用強而持久，且副作用低?？诜┝繛槊咳?0毫克。

目前苯丁酯丙脯酸主要合成路線有二條。

（1）α-苯丁酮酸乙酯與丙氨酰脯氨酸在分子篩3A作用下生成希夫氏堿后，經雷氏鎳或鈀碳催化氫化或氫氰硼鈉還原生成N-〔N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）丙氨酰〕脯氨酸（化合物〔Ⅱ〕）的非對映異構體的混合物。與順丁烯二酸成鹽并分離后制得苯丁酯丙脯酸。見反應式（一）。反應式（一）：

（2）α-溴代苯丁酸乙酯與丙氨酸叔丁酯在三乙胺作用下得縮合物，用HCL-二氧六圈脫叔丁酯并分離得中間體N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）丙氨酸（化合物〔Ⅰ〕），見反應式（二）。文獻未發表與脯氨酸縮合的方法。

反應式（二）：

但上述路線因引入保護基給生產帶來許多困難。

本發明采用α-苯丁酮酸乙酯與丙氨酸芐酯在分子篩5A作用下生成希夫氏堿后，經雷氏鎳或鈀黑催化氫化制備N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）丙氨酸（化合物〔Ⅰ〕）或采用α-溴代苯丁酸乙酯與丙氨酸芐酯在三乙胺或N-甲基嗎啉作用下，經鈀黑催化氫化制備化合物〔Ⅰ〕?；衔铩并瘛吃诙h己基碳二亞胺（DCC）作用下與N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基-苯并三氮唑生成活化酯，與脯氨酸-羥基四甲銨鹽作用生成N-〔N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）丙氨?！掣彼幔ɑ衔铩并颉常?，化合物〔Ⅱ〕與順丁烯二酸成鹽制得苯丁酯丙脯酸。見反應式（三）。

反應式（三）：

本法中有關N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）丙氨酸與脯氨酸四基氫氧化甲銨鹽縮合方法至今未見報導。

應用本可避免制備二肽時引入保護基和脫保護基的操作步驟，革除毒性高的氯甲酸叔丁酯。此外在第一步就分去RS異構體，可以減少脯氨酸和DCC的用量。而且丙氨酸芐酯比丙氨酸叔丁酯容易制備。

實例一

15.5克（0.075克分子）α-苯丁酮酸乙酯。9.0克（0.05克分子）丙氨酸芐酯，22克粉狀分子篩5A，7克雷氏鎳和150毫升無水乙醇混和。通氫（405.3Kpa）室溫反應24小時。濾去固體，濾液減壓濃縮至干。殘余物溶于200毫升無水乙醇中，加0.2克鈀黑，用HCL-乙醇調至酸性，于40℃通氫4小時，濾去觸媒，減壓濃縮至干。

油狀物溶于100毫升二氯甲烷，用5%NaCL溶液洗滌，放置析出2.2克N-（1R-乙氧羰基-3-苯丙基）丙氨酸鹽酸鹽，熔點196-198℃，〔α〕²²-28.6°（C＝1，甲醇），收率28%。

濾液減壓濃縮，通過200克硅膠柱層析，用1∶25甲醇-氯仿洗脫，得1.5克N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）丙氨酸鹽酸鹽，熔點147-149℃，〔α〕²¹+21.8°（C＝1，甲醇），收率20%。

1.5克（0.005克分子）N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）丙氨酸鹽酸鹽溶于15毫升四氫呋喃中，冰冷下滴加0.5克三乙胺（0.005克分子），二小時后濾去析出固體，減壓濃縮得1.36克N-（1S-乙氧羰基-3-苯丙基）丙氨酸，白色固體熔點145-148℃，〔α〕²⁰+29.8°（C＝1，甲醇），收率98%。

實例二