[其他]制備苯并噻吩止腹瀉劑方法

無效

• 申請號: 85105193
• 申請日: 1985-07-08
• 公開（公告）號: CN85105193A
• 公開（公告）日: 1987-01-28
• 發明（設計）人: 斯蒂芬·詹姆斯·雷
• 申請（專利權）人: 輝瑞公司
• 主分類號: C07D333/58
• 分類號: C07D333/58;C07D409/06;A61K31/38;A61K31/395;//;33358;29500);33358;20700)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅宏,劉元金

本發明是關于制備治療劑，尤其是關于3-苯基苯并〔b〕噻吩的系列衍生物方法，我們已發現它們是有價值的止腹瀉劑。

腹瀉是引起世界上人體病態和死亡的主要原因之一。在發展中國家，腹瀉造成的嬰兒死亡大于任何其它的單一病因，其至在北美和歐洲，它也是造成年青人和年老者身體衰弱乃至死亡的主要原因。一些腹瀉病癥大多是由小腸感染而引起的。然而微生物本身不會侵入到腸沾膜，而是它產生一種腸毒素，這種毒素被認為能刺激活性電解質的分泌，并伴隨體液流失。

雖然口腔水合治療法的采用已經大大簡化了對脫水腹瀉的治療，但在這個治療過程中，降低體液流失速度的藥物也起了一個重要的作用。最近已認識到可作為治療脫水腹瀉最有希望的抑制分泌藥物是氯普馬嗪，可是，氯普馬嗪在所采用劑量上對中樞神經系統有非常明顯的鎮靜作用。本發明提出了一種對治療腹瀉很有用的化合物，而又有效地降低了鎮靜作用。

本發明提供出了下式的止瀉劑及其可供藥用的酸加成鹽的制法：

其中：R¹在位置3或4上，是苯基或囟代苯基，或C₁～C₄的烷氧基或C₂～C₅的烷氧基羰基取代的苯基;

R²在位置2或7上，是結構式如下的基團：

其中：x是-CH＝CH-或-（CH₂）₂-;

n是1，2，3或4;

R³和R⁴各自是獨立的氫或C₁～C₄的烷基，或是R³和R⁴與氮原子連在一起形成1-吡咯烷基或哌啶子基;

Y是氫，C₁～C₄的烷基，C₁～C₄的烷氧基或C₂～C₅的烷氧基羰基，在位置4，5，6或7上。

基中當R²在位置2時，R¹在位置3或4上，或當R²在位置7時，R¹在位置3上。

本發明還指出了藥物組成：包含式Ⅰ化合物或它們的可供藥用的酸加成鹽及其可藥用的稀釋劑或載體。

本發明進一步提供了結構式Ⅰ的化合物或它們的可以供藥用的酸加成鹽可用于醫藥，尤其是治療人和動物的腹瀉。

上面定義的鹵素指的是氟、氯、溴或碘，烷基含有三個或更多個碳原子，可以是直鏈或是支鏈。

特別優先選擇的一組化合物是R¹在位置3，R²在位置2的式Ⅰ化合物。X是（CH₂）n尤其是n等于2時，也是優先選擇的化合物，對于R³和R⁴，優先選擇甲基，R¹優先選擇苯基。

因此，本發明特別優先選擇的化合物是2-〔4-二甲基氨丁基〕-3-苯基苯并〔b〕噻吩。

本發明的化合物可以從適當的芳基-取代的苯并〔b〕噻吩-甲醛制備，其過程通過下列反應圖解說明，此圖表明R¹在位置3，R²在位置2;

在第一步中，用從相應的R³、R⁴-取代的氨烷基三苯基鏻鹵化物與丁基鋰反應生成的內鎓鹽，與醛（Ⅱ）通過維悌希反應，制備X是-CH＝CH-的式Ⅰ化合物。

反應通常是將丁基鋰溶液加到冷卻的鏻的鹵化物溶液中，（一般是用氯化物），反應在^＊有機溶液中進行，例如四氫呋喃，幾分鐘后加入甲醛（Ⅱ），在室溫下，一般幾小時就足以保證反應完全，然后，用常規方法將產物離析出來。

X是-（CH₂）₂-的化合物（Ⅰ）容易通過催化氫化從相應的X是-CH＝CH-的化合物制備。反應一般在60磅/平方英寸（42巴）壓力和室溫下，在有氧化鉑或鈀一炭催化劑存在下進行的，一般在幾小時后就能反應完全。

R¹在位置4，R²在位置2的化合物（Ⅰ）和R¹在位置3，R²在位置7的化合物（Ⅰ）都用類似的方法制備，起始物分別為相應的4-芳基-苯并〔b〕噻吩-2-甲醛或3-芳基-苯并〔b〕噻吩-7-甲醛。