[其他]異噁唑衍生物的制備方法，含此類化合物的藥劑及此類化合物的應用

無效

• 申請號: 85104965
• 申請日: 1985-06-29
• 公開（公告）號: CN85104965A
• 公開（公告）日: 1987-01-07
• 發明（設計）人: 弗里德里克·約翰尼斯·坎默;魯道夫·施萊耶巴克
• 申請（專利權）人: 赫徹斯特有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;C07D417/12;A61K31/445;A61K31/535;//;26118;29510)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 徐汝翼,劉夢梅

本發明涉及一種新的仲環胺的4-異噁唑羧酰胺的制備方法和含這類化合物的制劑以及這些化合物對治療疼痛和發熱的應用。

世界常用的弱止痛藥（或溫和止痛藥）包括水楊酸酯和吡唑啉酮以及苯胺化合物Paracetamol（乙酰氨基酚），它們在產生成癮性和習慣性的能力上與強力嗎啡類止痛藥有明顯的不同，因而常被指稱為“非阿片劑”止痛藥。治療實踐表明這些藥是有效的，并且顯示出容許的的使用/危險（use/risk）比率。然而，我們知道，弱止痛藥都具有嚴重程度不同的副作用，有時性質非常特殊。

這些副作用包括如服用吡唑啉酮后所引起的粒性白血球缺乏癥，此病雖極少見，但有時是致命的;4-乙酰氨基酚在通常使用的劑量下是安全的，但過量時產生肝中毒現象;服用乙酰水楊酸常產生腸胃之損害，如粘膜的隱匿性出血、胃潰瘍和原有消化性潰瘍引起穿孔。另一缺點是這些藥常與其他制劑互相作用。

因此醫藥上急需無這類不良副作用的止痛藥物。

仲環胺4-異噁唑羧酰胺的制備提供了一類化合物，這類化合物的代表有突出的止痛和退熱性質，沒有對胃的副作用，并且慢性毒性研究證明，肝的耐藥量好。

本發明的化合物與大多數已知弱止痛藥不同，沒有消炎作用，其原因是本發明的化合物對末稍前列腺素生物合成不產生抑制影響。這同時也是胃耐藥量好的原因，因為在鎮痛消炎的情況中，不僅治療上有用的消炎效果歸因于末稍組織中前列腺合成的抑制作用，而且不良的腸胃副作用也歸因于這種末稍組織中前列腺合成的抑制作用。

因此，此新的4-異噁唑羧酰胺是-無消炎作用的退熱鎮痛藥;由于其效用，應與臨床上已確定的乙酰氨基酚置于相并列之地位〔參見G.Kuschinsky和H.Lüllmann，Kurzes????Lehrbuch????der????Pharmakologie（藥物學簡明教程），第六次增訂版，George????Thieme????Verlag????Stuttgart????1974，109頁及其他〕。

具有治療性質并已用于醫藥的異唑羧酰胺的制備方法已有德國專利684，286，但此專利中并無活性的任何適應癥。其后發現以例5和例6的方法所得到的產物，結構上與本發明的化合物極類似，但無鎮痛作用。

在德國專利653，835號（是德國專利684，286號的補充）中，認為主專利中的化合物是興奮作用。

此外，從德國專利2，524，959號得知具有消炎和鎮痛作用的4-異噁唑羧酰苯胺，但很明顯，這些化合物的消炎作用是主要的，此情況同樣也是由于末稍前列腺生物合成的抑制作用。

本發明系關于具有化學式（Ⅰ）（請見權利要求1）的化合物的制備方法。式中

R代表氫、含至多四碳原子的烷基、含至多二個碳原子的鹵代烷基;

W代表直接鍵CH₂、CH-CH₃、CH-C₂H₅、CHOH、O或S。

R代表甲基、乙基、三氟甲基的化合物是優先選擇的化合物。這些化合物中又以其中W代表CH₂的化合物是特別優先選擇的。

在下面所談的各方法中，R和W都具有上述的定義。其一是將具有化學式Ⅱ的仲環胺（見權利要求1）與具有化學式Ⅲ的一個4-異噁唑羧酸衍生物（見權利要求1）作用，其中X代表一鹵原子（最好是氯或溴），或-YO-或ZO-CO-O-基〔Y代表苯基，氟、氯、溴、碘的一取代、二取代或三取代苯基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，硝基或氰基，或具有通式Ⅲa的酰基（見權利要求1）;Z代表C₁-C₄烷基、苯基或芐基。

在反應條件下，使用對反應物惰性的分散劑或溶劑進行反應是有利的。可以用作分散劑或溶劑的有腈（如乙腈）、醚（如乙醚、四氫呋喃和二氧雜環己烷）、醇（如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇）和水。

一較好的實例是把具有式Ⅱ的胺與具有式Ⅲ的酰氯進行反應，酸結合劑的存在有利于反應的進行，所用的酸結合劑有碳酸鉀或碳酸鈉、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、醇化物或有機堿（如三乙胺、吡啶、甲基吡啶或喹啉）;過量式（Ⅱ）的胺對反應也是有利的。反應溫度一般為0-120℃（最好是20℃～60℃）。反應時間為數分鐘至2小時。