[其他]二氫吡啶的制備方法

無效

• 申請號: 85104572
• 申請日: 1985-06-14
• 公開（公告）號: CN85104572B
• 公開（公告）日: 1988-07-06
• 發明（設計）人: 阿爾克;坎貝爾;克羅斯
• 申請（專利權）人: 輝瑞公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;A61K31/04
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南,李雒英

本發明涉及某些二氫吡啶，特別是涉及在連接到2-位的支鏈上具有羥基或者氧的取代基的某些1，4-二氫吡啶，這些化合物用作抗局部缺血劑、抗高血壓劑以及合成用中間體。

本發明的化合物減緩鈣向細胞內運動，因此這些化合物能夠延遲或者阻止據認為在局部缺血條件下因鈣在細胞內積累而引起的心臟攣縮。在局部缺血期間過量鈣的流入，將會產生許多附加的有害作用，這種有害作用會進一步損害局部缺血的心肌。這些有害作用包括：在三磷酸腺苷生產時氧的利用更不充分，線粒體脂肪酸氧化作用的活化，并且可能促使細胞壞死。因此，這些化合物可以用于治療或者防止諸如心絞痛、心律失常、心臟病和心肥大等各種心臟疾病。這些化合物也有血管舒張活性，因為這些化合物能夠抑制鈣向血管組織細胞內流入，而且它們也可以用作抗高血壓劑和治療冠狀血管痙攣。

本發明提出了一些新穎的（Ⅰ）式結構的1，4-二氫吡啶衍生物及其藥學上可接受的鹽，

---（Ⅰ）

式中R是任意取代的某個芳基或者芳雜基;R¹和R²各自獨立地是C₁-C₄烷基或者2-甲氧基乙基;y是-（CH₂）_n-（式中n為2、3或者4）、-CH₂CH（CH₃）-或者-CH₂C（CH₃）₂-。

在本說明書中采用的術語“芳基”包括未取代的苯基和例如，被一個或二個取代基取代的苯基，例如這種取代基各自獨立地由硝基、鹵、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基中選出的。它還包括1-萘基和2-萘基。

“鹵”指的是F、Cl、Br或者I。

在本說明書中用于表示R的術語“芳雜基”指的是可以任意取代的芳香族雜環基團，例如其中包括苯并呋喃基，苯并噻吩基，由甲基、硫代甲基、鹵或者氰基任意單取代的吡啶基，喹啉基，苯并唑基，苯并噻唑基，呋喃基、嘧啶基，噻唑基，2，1，3-苯并噁二唑基〔4〕，2-1，3-苯并噻二唑基〔4〕以及被鹵或者C₁-C₄烷基任意單取代的噻吩基。

具有三個或者多個碳原子的烷基或者烷氧基，可以是直鏈或者支鏈基團。

R優先選用被從鹵和CF₃中選出的一個或者兩個取代基取代的苯基，或者是2-氯吡啶基〔3〕。最優先選用的R是2-氯苯基、2、3-二氯苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基或者2-氯吡啶基〔3〕。

在優選的條件下，R₁是CH₃、R₂是C₂H₅，或者R¹是C₂H₅、R²是CH₃、最好R¹是CH₃、R²是C₂H₅。

y優選-（CH₂）₂-、-（CH₂）₄-、-CH₂CH（CH₃）-或者-C₁H₂C（CH₃）₂-。

含有一個或者多個不對稱中心的（Ⅰ）式化合物，以一對或者多對映異構體對的形式存在，這樣的對映異構體對或者單個對映異構體可以用物理方法，例如在本技術領域中熟練的技術人員所知道的那些諸如使母體化合物或者其適當的衍生物分步結晶或者色層分離等方法，加以分離。本發明包括分離對映異構體對以及其混合物，例如以其外消旋混合物形式或者為分離的旋光性異構體形式等存在。

本發明的化合物可以用許多方法加以制備，這些方法包括：

（1）y為-（CH₂）₂-的（Ⅰ）式化合物制備如下：