[其他]雙—三唑衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 85104471
• 申請日: 1985-06-11
• 公開（公告）號: CN85104471B
• 公開（公告）日: 1987-10-21
• 發明（設計）人: 巴斯;庫珀;理查森
• 申請（專利權）人: 輝瑞公司
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08;A61K31/41;A01N43/653
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南,李雒英

本發明是關于制備新的雙-三唑衍生物，這些 雙-三唑衍生物具有抗真菌活性，可以用來治療動 物(包括人)體上由真菌引起的感染以及在農業上 用來作為殺真菌劑。

根據本發明，提供了

a.由下式所表示的化合物：

式中，R是一個隨意地由1-3個取代基取代的苯 基，每個取代基任意地從F、Cl、Br、I、CF₃、 C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基中選出，或者 R是一個5-氯吡啶-2-基團；X是-OH、-F、 -Cl或-Br；

b.上述化合物(其中X是-OH)的O-酯和O-醚；

c.所說的化合物在藥物上和農業上可以容許 的鹽或其酯和醚。

C₃和C₄烷基和烷氧基可以是直鏈或支鏈。

本發明又提供了一種藥物組合物，這一藥物組 合物包括(I)式的化合物(或其O-酯、O-醚 或它的在藥物上可以容許的鹽)與一種藥物上可以 容許的稀釋劑或載體。

本發明還提供了一種(I)式的化合物或它的 一種O-酯、O-醚或醫藥上容許的鹽，它們可以 用于醫學，特別是用來治療動物(包括人)體的由 真菌引起的感染。

此外，本發明還提供了一種農用(包括園藝) 殺真菌組合物，它包括一種(I)式的化合物(或 是它的一種O-酯、O-醚或農業上容許的鹽)與 一種農業上容許的稀釋劑或載體。

再有，本發明提供了一種方法，用于治療或醫 治有真菌感染的動物(包括人)、植物或種子，這 一方法包括：用有效量的(I)式的化合物或它的 O-酯或O-醚，或者在適當的情況下，使用它們 在醫藥上或農業上容許的鹽，醫治所說的動物、植 物或種子，或者處理所說植物或種子所在的地點。

當R是所說的隨意取代的苯基時，較好的是用 由1-3個取代基取代的苯基，更好的是1個或2 個取代基取代的苯基，每個取代基任意地由F、Cl、 Br、I和CF₃中選取，最好是由F和Cl中選 取。R所代表的基中，優先選用的是：

4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4- 碘苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯苯基、2，4 -二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-氟 苯基、2-氟-4-氯苯基、2，5-二氟苯基、 2，4，6-三氟苯基、4-溴-2，5-二氟苯基 和5-氯-吡啶-2-基。其中，最優先選用的R 基團是2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氟 苯基和4-氯苯基。

X最好是-OH。

有代表性的O-酯是C₂-C₄烷基酰(例如 乙酰基)和苯甲酰酯。苯甲酰酯的苯環可以由例如 1或2個C₁-C₄烷基或鹵素基取代。有代表性 的O-醚是C₁-C₄烷基、C₂-C₄鏈烯基、 苯基-(C₁-C₄烷基)和苯基醚。此外，所說 的苯基可以是由例如1或2個C₁-C₄烷基或鹵 素基取代的環。

(1)式的化合物(其中X是-OH)可以按 照下面的反應圖解來制備：

1，2，4-三唑，最好是在有象K₂CO₃這樣的堿或

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1，2，4-三唑的堿式鹽存在的情況下

在一個典型的反應中，環氧化物(II)、1，2， 4-三唑和無水碳酸鉀一起，在比如說40-120℃ 的溫度下在一個適當的溶劑中(例如二甲基甲酰胺) 被加熱直至反應完成，通常需要1-16小時。然后， 可以用常規的方法將產物(IA)分離并將其提純。

如果使用1，2，4-三唑的堿式鹽，那它最好 是一個堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽。

有幾種方法可用來制備中間產品(II)。這些 方法用圖解方式說明如下：

在(b)步和(c)步中，可以使用三甲基硫 氧碘化物和含水的氫氧化鈉cetrimide當場生成 二甲基氧代硫甲基化合物。