[其他]制備4[5]-取代咪唑的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 85104129
• 申請日: 1985-05-31
• 公開（公告）號: CN85104129A
• 公開（公告）日: 1986-12-24
• 發(fā)明（設計）人: 赫希;泰勒
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64;A61K31/41
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 李雒英,巫肖南

本發(fā)明之方法提供具有下列結構式的咪唑衍生物：

其中Q是氫或羥基，R₁和R₂是獨立地氟或氯，幷提供其醫(yī)藥上可使用的鹽。

由于它們具有抑制芳化酶（aromatase）的能力，故有上述結構式的化合物可用于治療或預防依賴雌激素的疾病，特別是用于治療和預防哺乳動物的乳腺癌。

雌激素是由雄性類固醇合成的。在生成雌激素的生物合成途徑中，芳構化是一個重要步驟。一般認為，如果芳化酶能得以被有效地抑制，則可對依賴雌激素的疾病進行有成效的治療（參見Cancer????Research，Vol.42，Suppl，8∶3261S（1982）。

有幾種依賴雌激素的疾病可用芳化酶抑制劑治療，它們包括乳腺癌、子宮內膜異位、多囊性卵巢病、良性乳腺病和子宮內膜癌。業(yè)已證實抗雌激素在治療乳腺癌中所起的有利作用。（參見Br.J.Cancer，25，270（1971）。已知的芳化酶抑制劑有兩種，即睪丸內酯和氨基導眠能，其在治療乳腺癌上具有有益的作用（參見前述Cancer????Research）。

子宮內膜組織異位是以子宮內膜組織異常增殖為特征的疾病。因為子宮內膜的生長要依賴于雌二醇，故抑制雌激素產生的抑制劑應能停止這種疾病的進展。

良性乳腺病，或常稱之為纖維性乳腺癌，似乎是依賴于卵巢類固醇的，參見Cancer，49，2534（1982）。尚沒有用芳化酶抑制劑對這種病進行試驗，但看來抗雌激素是有宜的，參見Obstet.Gynecol.，54，80（1979）。

多囊性卵巢病是婦女不孕的最常見原因之一。這種疾可能是由于類固醇代謝異常引起的，對其治療的主要方式是抗雌激素，如用氯芪酚胺，參見Clin????Endocrinol，，12，177（1980）。

本發(fā)明也提供包括一種或多種有上述結構的化合物的、與適當?shù)尼t(yī)藥用載體，稀釋劑或其賦形劑配合使用的藥物配方。由本發(fā)明提供的配方，對于治療患有依賴雌激素疾病如乳腺癌的哺乳動物，是特別有用的。

正如本領域內的技術人員所熟知的，用于本發(fā)明的許多這類化合物，均含有一個不對稱性碳原子。本發(fā)明幷不限于任何特殊的異構體，而是包括了這種化合物的所有個別鏡象異構體以及其外消旋物。

此外還應認識到，對上述結構式的化合物-其畫作是4位取代的咪唑，是以與相應的5位取代的咪唑互變異構體平衡存在的，即本發(fā)明的化合物包含了這兩種互變體。因此該化合物被稱為4（5）-取代咪唑。

用于本發(fā)明的醫(yī)藥上可接受的加酸鹽，包括各種無機酸的鹽，這些無機酸如????鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸等，以及各種有機酸的鹽，這些有機酸如脂族酸，一-和三-羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基-鏈烷和-鏈烷雙酸等。因此，醫(yī)藥上可接受的典型的鹽包括：硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、癸二酸鹽、延期索酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、丁炔-1，4-dioate、己炔-1，6-dioate、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥丁酸鹽、甘醇酸酯、苯果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽等。本發(fā)明優(yōu)先選擇的是由無機酸特別是鹽酸制得的鹽。

本發(fā)明所涉及的化合物，可由本文中所述的方法制得。用作本發(fā)明的化合物。本發(fā)明所用的化合物在英國專利申請GB2，101，114號中作了一般性的講述。但目前還沒有特別地公開要求專利權利的化合物。目前要求專利保護的化合物可用這件英國專利申請中所述的方法來制備。另外，下述的制造2-取代咪唑是按照美國專利4，152，441號所述的方法。下列圖解總結了制備結構Ⅰ（其中Q是氫或羥基）之化合物的一般方法：