[其他]9a-氮雜-9a-高紅霉素衍生物

無效

• 申請號: 85103264
• 申請日: 1985-04-27
• 公開（公告）號: CN85103264A
• 公開（公告）日: 1987-01-14
• 發明（設計）人: J·R·豪斯克;A·A內格爾
• 申請（專利權）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07D413/14;A61K31/70
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南,李雒英

本發明是關于新的具有抗菌活性的化合物的，此化合物用于哺乳動物細菌感染的化學治療。更具體地說，本發明的新抗菌劑是眾所周知的大環內酯抗菌素紅霉素A，即如下化學結構的化合物的衍生物：

更詳細地說來，本發明的新抗菌劑是紅霉素的衍生物，在這里14元環的內酯通過在9和10環節之間插入一個氮原子而擴展成15元環，而4″-α-羥基被通過氮原子（例如????氨基）鍵合到4″位的取代基取代。

這樣，本發明的抗菌劑可以看作是式（Ⅱ）化合物的衍生物：

并且在本說明書中，結構式（Ⅱ）化學上命名為9a-氮雜-9a-高紅霉素A，也就是位次9a用于標明內酯環中增加的環節。

9a-氮雜-9a-高紅霉素A化合物在公開的英國專利申請No，2，094，293和美國專利No.4.328，334中已被公開，他們稱之為11-氮雜-10-脫氧化-10-二氫紅霉素A化合物。從美國專利Nos.4.150，220和4.180，654業已知4″-脫氧-4″-氨-紅霉素A和4″-脫氧-4″-酰氨基-紅霉素A抗菌劑。

本發明提供如下式的新的大環內酯抗菌素：

以及其藥學上可接受的酸加成鹽，其中：

R₁從氫和甲基組成的基團中選擇;

R₂和R₃每一個均選自氫，氨和酰氨基組成的一組基團。

倘若R²和R³之一總是氫，那么R²和R³不能二者同時是氫。

酰氨基團的例子如式NH-CO-R⁵和NH-SO₂-R⁶的基團，其中：

（Ⅰ）R⁵選自如下的基團：

此處Alk是1-8個碳原子的烷基;Ar¹是噻吩基，異噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基;X¹是氫，氟，氯，溴，羥基，氨基，硝基， 三氟甲基，1-3個碳原子的烷基或1-3個碳原子的烷氧基;X²是氫、氟、氯或溴;n是O或1;m是0、1、2、3;

（Ⅱ）R⁶選自由Ar²和組成的一組基團，這里Ar²是噻吩基或呋喃基，而X³是氫、氯、溴、碘。

此外，本發明還提供治療哺乳動物體細菌感染的方法，包括給所說的治療對象服用式（Ⅲ）化合物的有效抗菌量（式Ⅲ中R¹、R²、R³定義同前）;或者給服用含有式（Ⅲ）化合物（其中R¹、R²和R³定義同前）的藥物組合物。

本發明的最佳一組化合物由R¹是氫或甲基，R²是氫則R³是氨基，或者R²是氨基，則R³是氫的式（Ⅲ）化合物組成。

本發明的較優一組化合物由這樣的一些式（Ⅲ）化合物組成：R¹是甲基、R²是氫，而R³是NH-CO-R⁵（此處R⁵是-（CH₂）_m其中m和X¹定義同前）。

本發明的第三較宜化合物由這樣的一些式Ⅲ化合物組成：R¹是甲基、R²是氫、而R³是NH-SO₂-R⁶（其中R⁶是，這里X³定義同前）

較好的個別式（Ⅲ）化合物是：

9-脫氧代9a-甲基-4″-脫氧-α-氨-9a-氮雜-9a-高紅霉素A（式（Ⅲ）化合物，其中R¹是甲基、R²是氨基和R³是氫）

9-9a-甲基-4″-脫氧-4″-β-氨基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A（式（Ⅲ）化合物，其中R¹是甲基、R²是氫而R³是氨基）

而且，本發明還提供下式新化合物：