[發(fā)明專利]血小板負(fù)載的小分子藥物制劑及其制備方法、和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202310619417.5
• 申請日: 2023-05-29
• 公開（公告）號: CN116603073A
• 公開（公告）日: 2023-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉栩滔;徐歡天;楊金剛;劉曉曦
• 申請（專利權(quán)）人: 上海臻上醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/46;A61K45/00;A61K45/06;A61P29/00;A61P31/18;A61P37/02;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州匯誠匯智專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32623
• 代理人: 宰瑩瑩

本發(fā)明公開了一種血小板負(fù)載的小分子藥物制劑及其制備方法、和用途。本發(fā)明的血小板負(fù)載的小分子藥物制劑包括血小板和帶有連接基團(tuán)的小分子藥物。制備方法包括如下步驟：血小板的膜表面活化修飾；應(yīng)用連接子對小分子藥物進(jìn)行活化修飾，得到帶有可與修飾的血小板反應(yīng)的連接基團(tuán)的小分子藥物，后與經(jīng)過活化修飾的血小板進(jìn)行混合孵育；獲得血小板負(fù)載小分子的藥物制劑，通過液相檢測對偶聯(lián)前后的樣品中的小分子藥物的含量進(jìn)行檢測。本發(fā)明通過將小分子藥物與血小板連接后能在一定程度上提高小分子藥物的靶向性，增加緩釋效果，且降低小分子藥物的毒性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種血小板負(fù)載的小分子藥物制劑及其制備方法、和用途。

背景技術(shù)

目前，對小分子藥物向體內(nèi)遞送的方式大多采用ADC(antibody-drug?conjugate，抗體偶聯(lián)藥物)，其是利用單抗作為載體將小分子藥物靶向至目標(biāo)細(xì)胞中。

在ADC中所遞送的藥物大多為細(xì)胞毒性小分子藥物(如MMAE、MMAF、DM1，等)，因為這些小分子能夠迅速毒殺急速生長的細(xì)胞。雖然ADC藥物結(jié)合了抗體的靶向性，且保持了化療小分子藥物的殺傷性，但其有效性、毒性和耐藥性仍面臨著一定的挑戰(zhàn)。

此外，ADC藥物能夠遞送的小分子藥物種類相對較為局限，目前成熟技術(shù)中，大多只能遞送一些毒素小分子。因而，在面對如今多樣化的疾病治療需求中，對于如何實現(xiàn)多樣化的小分子藥物的精準(zhǔn)遞送，并且降低藥物毒性，仍是臨床中所急需解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容

為克服上述缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種血小板負(fù)載的小分子藥物制劑及其制備方法、和用途。

本發(fā)明的血小板負(fù)載的小分子藥物制劑，包括血小板和小分子藥物，所述血小板和所述小分子藥物的二者中的至少一者連接有連接基團(tuán)，所述連接基團(tuán)可采用以下方式中的至少一種形成：

由連接子與血小板或小分子藥物連接后連接于血小板上或是連接于小分子藥物上；或是在小分子藥物或血小板的表面化學(xué)合成而連接，

所述血小板為天然血小板或改造血小板。血小板體積小、無核，具有炎癥性疾病的靶向性以及在病理環(huán)境中能夠被激活并釋放血小板粒子的特點(diǎn)，本發(fā)明通過將小分子藥物與血小板連接后能在一定程度上提高小分子藥物的靶向性，且有效降低小分子藥物的毒性。

進(jìn)一步的，所述的血小板負(fù)載的小分子藥物制劑由血小板和帶有連接基團(tuán)的所述小分子藥物連接后得到。因而，通過將連接基團(tuán)與小分子藥物預(yù)連接后，再與血小板進(jìn)行連接，既可直接將現(xiàn)有ADC藥物中除抗體以外的物質(zhì)結(jié)構(gòu)直接應(yīng)用于本發(fā)明中，但卻克服了ADC藥物的使用弊端；且可以利用多樣的小分子藥物制劑與連接子反應(yīng)，從而進(jìn)行連接基團(tuán)的連接，其選擇性相較于ADC藥物更大。

進(jìn)一步的，所述的血小板負(fù)載的小分子藥物制劑由小分子藥物和帶有連接基團(tuán)的所述血小板連接后得到。因而，通過將血小板首先與連接子反應(yīng)得到經(jīng)活化的血小板制劑，便于進(jìn)行與藥物的連接，并且不會因為需要先后進(jìn)行與連接子的偶聯(lián)反應(yīng)和與血小板連接的兩個反應(yīng)步驟，因而，最大程度減少對藥物活性的影響。

更進(jìn)一步的，所述小分子藥物與血小板的連接方式選自以下方式中的至少一種：化學(xué)連接、物理連接或是將二者直接混合。

更進(jìn)一步的，所述連接子為可斷裂的連接子或不可斷裂的的連接子。

更進(jìn)一步的，所述可斷裂的連接子選自以下中的至少一種：酸不穩(wěn)定的連接子、堿不穩(wěn)定的連接子、熱不穩(wěn)定的連接子、二硫化物連接子、酶催化裂解連接子、β-葡糖苷酸連接子。

更進(jìn)一步的，所述連接子為雙功能偶聯(lián)劑，所述雙功能偶聯(lián)劑的兩端具有相同或不同的活性基團(tuán)，所述活性基團(tuán)包括：能與巰基反應(yīng)的活性基團(tuán)；能與氨基反應(yīng)的活性基團(tuán)；能與羧酸、羥基反應(yīng)的活性基團(tuán)；能與醛、酮或羧酸反應(yīng)的活性基團(tuán)以及click反應(yīng)的活性基團(tuán)。