[發(fā)明專利]一種（3-環(huán)丙基-2-炔-1-基）甘氨酸芐酯的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202310607573.X
• 申請日: 2023-05-26
• 公開（公告）號: CN116640068A
• 公開（公告）日: 2023-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐紅巖;余鵬;李響
• 申請（專利權(quán)）人: 康化（上海）新藥研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C229/14;C07C303/28;C07C309/66;C07C29/42;C07C33/05
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司 31113
• 代理人: 張勁風(fēng)

本發(fā)明涉及一種（3?環(huán)丙基?2?炔?1?基）甘氨酸芐酯的合成方法。主要解決目前合成方法反應(yīng)條件過于劇烈的技術(shù)問題。本發(fā)明的技術(shù)方案是，一種（3?環(huán)丙基?2?炔?1?基）甘氨酸芐酯的合成方法，包括以下步驟：環(huán)丙基乙炔在LDA作用下與多聚甲醛反應(yīng)生成化合物1；化合物1在三乙胺的催化作用下，與甲磺酸酐生成化合物2；化合物2與甘氨酸芐酯鹽酸鹽生成化合物3，反應(yīng)式如下：。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及（3-環(huán)丙基-2-炔-1-基）甘氨酸芐酯的合成方法。

背景技術(shù)

（3-環(huán)丙基-2-炔-1-基）甘氨酸芐酯衍生物，作為多功能的有機(jī)合成片段廣泛應(yīng)用于制藥領(lǐng)域中。比如，Ingham,?Oscar?J等人研究了（3-環(huán)丙基-2-炔-1-基）甘氨酸芐酯衍生物對酶HDAC8有潛在的抑制活性（10.1021/acsmedchemlett.6b00239）；Peng,?Yi-Hui等人3-環(huán)丙基-2-炔-1-基）甘氨酸芐酯衍生物對吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO1)抑制劑被推測在癌癥免疫治療中有用（10.1021/acs.jmedchem.9b01549）；較為常見的碳氮偶聯(lián)是通過伯胺與α-鹵代羧酸實(shí)現(xiàn)的，而常見的伯胺合成方法如Delépine反應(yīng)及Gabriel反應(yīng)的后處理?xiàng)l件均過于劇烈，研究一種溫和的方式得到目標(biāo)化合物就是發(fā)明的目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了提供一種（3-環(huán)丙基-2-炔-1-基）甘氨酸芐酯的合成方法。主要解決目前合成方法反應(yīng)條件過于劇烈的技術(shù)問題。

本發(fā)明技術(shù)方案是，：一種（3-環(huán)丙基-2-炔-1-基）甘氨酸芐酯的合成方法，其特征是包括以下步驟：第一?步，-78℃下，向環(huán)丙乙炔和LDA的四氫呋喃溶液中加入多聚甲醛，生成化合物1；?第二步，冰浴下化合物1在二氯甲烷中，與三乙胺、甲磺酸酐生成化合物2；第三步，化合物2在?乙腈中與甘氨酸芐酯鹽酸鹽烷基化生成目標(biāo)化合物3。

其合成反應(yīng)式如下：

。

第一步環(huán)丙基乙炔、LDA和多聚甲醛的摩爾比為1:1.2:3；反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)。第二步化合物1、三乙胺和甲磺酸酐的摩爾比為1:1.2:1.1；冰浴反應(yīng)2h。第三步化合物2、?甘氨酸芐酯鹽酸鹽和DIEA的摩爾比是1:2：3.5；室溫反應(yīng)2h?。

LDA?為N,N二異丙基氨基鋰?。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明合成方法設(shè)計(jì)的合成路線簡單；在整個(gè)合成過程中，原料和試劑便宜，中間體和目標(biāo)產(chǎn)物易于純化；填補(bǔ)了其合成方法的空白。通過甘氨酸芐酯的親核取代，以一種溫和的方式得到了目標(biāo)化合物。

具體實(shí)施方式

步驟1:

-78℃時(shí)，向三口燒瓶中加入無水四氫呋喃（300?mL）,攪拌狀態(tài)下加入環(huán)丙乙炔(66?g,?1?mol)。緩慢滴加LDA的四氫呋喃溶液(2?mol/L)?600?mL。反應(yīng)溫度控制在-40°以下。加完后，向反應(yīng)液加入多聚甲醛（90g,3mol）反應(yīng)五小時(shí)。在冰浴下，把反應(yīng)液緩慢傾倒到飽和氯化銨溶液中以淬滅反應(yīng)。再加入乙酸乙酯（300?mL）萃取，取有機(jī)相干燥，濃縮后柱層析，得到化合物1?（60?g,?收率62%）。

HNMR?(300?M,?CDCl3),?4.25~4.13?(m,?2H),?1.3?(d,?J?=?7.2?Hz,?1H),?2.03(m,?1H),?0.65~0.9?(m,4H)。

步驟2:

冰浴下向三口燒瓶中加入化合物1（48?g,?0.5mol）,?三乙胺（60.6g,?0.6mol）,甲磺酸酐（350?mL）,?甲磺酸酐（95.7?g,?0.55mmol），二氯甲烷300mL。反應(yīng)液冰浴下反應(yīng)兩小時(shí)。?加入2M?HCl?(300?mL*3)后萃取，取二氯甲烷相。水相再用二氯甲烷（200?mL）萃取兩次。二氯甲烷相合并后，用無水氯化鎂干燥，過濾。濾液旋干得粗品。該出品經(jīng)柱層析分離后得化合物2?（82g，收率95%）。