[發明專利]包含膽固醇琥珀酸單酯的核酸脂質納米顆粒組合物及其用途

在審

• 申請號: 202310602246.5
• 申請日: 2023-05-26
• 公開（公告）號: CN116370437A
• 公開（公告）日: 2023-07-04
• 發明（設計）人: 潘興華;王成;賈季雨;謝若天
• 申請（專利權）人: 北京因諾惟康醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/28;A61K47/69;A61K31/713;A61K31/7105;A61P27/02;A61P9/10;A61P1/16
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 李茂家;閆俊萍

本發明涉及包含膽固醇琥珀酸單酯的核酸脂質納米顆粒組合物及其用途。一種核酸脂質納米顆粒組合物，其包括可電離脂質、輔助脂質、結構脂質、聚合物結合的脂質和核酸，所述結構脂質包括膽固醇琥珀酸單酯。與膽固醇相比，膽固醇琥珀酸單脂能夠顯著提高脂質納米顆粒的核酸遞送效率，從而提高核酸分子的治療效果。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種包含膽固醇琥珀酸單酯的核酸脂質納米顆粒組合物和藥物制劑及其用途。

背景技術

膽固醇琥珀酸單酯是一種常見的酸性膽固醇酯，其具有對pH的敏感性，可廣泛用于多種藥物制劑中，如脂質體（liposome）等，但是目前沒有報道其可以用于脂質納米顆粒（LNP）中。

脂質體與LNP相比，雖然從制劑組分上比較類似，但是脂質體包裹的多為小分子，LNP主要包裹核酸藥物，核酸藥物由于帶有負電荷性，因此為了讓核酸藥物與LNP結合，需要采用陽離子脂質（可電離脂質）來作為核心輔料。此外，由于包裹材料的不同導致脂質體和LNP在結構上也有區別。LNP的經典組成成分包括可電離脂質、輔助脂質、結構脂質和聚合物結合的脂質等，常見的結構脂質為膽固醇。

本發明通過在結構脂質中包含膽固醇琥珀酸單酯，發現其與膽固醇相比有增強LNP轉染效果的作用。

發明內容

本發明提供一種包含膽固醇琥珀酸單酯的核酸脂質納米顆粒組合物和藥物制劑，與膽固醇相比，膽固醇琥珀酸單脂能夠顯著提高LNP的核酸遞送效率，從而提高核酸分子的治療效果。

第一方面，本發明提供了一種核酸脂質納米顆粒組合物，其包含脂質載體和核酸，所述脂質載體包含可電離脂質、輔助脂質、結構脂質和聚合物結合的脂質，所述結構脂質包括膽固醇琥珀酸單酯。

在一些實施方案中，所述可電離脂質為選自4-(N,N-二甲基氨基)丁酸（二亞油基）甲酯?DLin-MC3-DMA（簡稱為MC3）、((4-羥基丁基)氮雜二烷基)雙(己烷-6,1-二基)雙(2-己基癸酸酯)ALC-0315、1,2-二亞油基氧基-N,N-二甲基氨基丙烷DLinDMA、1,2-二油基氧基-N,N-二甲基氨基丙烷DODMA、DLin-MC2-MPZ、2,2-二亞油基-4-(2-二甲基氨基乙基)-[1,3]-二氧環戊烷DLin-KC2-DMA、1,2-二油酰基-3-三甲基銨-丙烷DOTAP、1,1’-(2-(4-(2-((2-(雙(2-羥基十二烷基)氨基)乙基)(2-羥基十二烷基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙基氮烷二基)二-十二烷-2-醇C12-200、3β[N-N’N’-二甲氨乙烷)-氨甲酰]膽固醇DC-Chol和N-[1-(2,3-二油酰氯)丙基]-N,N,N-氯化三甲胺DOTMA中的至少一種。

在一些實施方案中，所述可電離脂質為選自4-(N,N-二甲基氨基)丁酸（二亞油基）甲酯?DLin-MC3-DMA和((4-羥基丁基)氮雜二烷基)雙(己烷-6,1-二基)雙(2-己基癸酸酯)ALC-0315中的至少一種。

在一些實施方案中，所述輔助脂質為選自1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺DOPE、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰膽堿DSPC、二油酰基磷脂酰絲氨酸DOPS、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸DSPS、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺DSPE、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸DPPS、1,2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷脂酰膽堿DPPC、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰膽堿DOPC、二棕櫚酰磷酯酰甘油DPPG、油酰磷脂酰膽堿POPC、1-棕櫚酰基-2-油酰基磷脂酰乙醇胺POPE、1,2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺DPPE、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺DMPE、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺DSPE和1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰乙醇胺SOPE中的至少一種。

在一些實施方案中，所述輔助脂質為選自1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺DOPE和1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰膽堿DSPC中的至少一種。