[發明專利]一種粒度可調的吸入型布地奈德超細晶體制備方法

在審

• 申請號: 202310549137.1
• 申請日: 2023-05-16
• 公開（公告）號: CN116650449A
• 公開（公告）日: 2023-08-29
• 發明（設計）人: 龔俊波;郭盛爭;高振國;吳送姑;曹越超;李帆;李貝貝
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/16;A61K31/58;A61K47/26;A61K47/10;A61K47/24;A61K47/20;A61P11/06
• 代理公司: 天津企興智財知識產權代理有限公司 12226
• 代理人: 石倩倩

本發明公開一種粒度可調的吸入型布地奈德超細晶體制備方法；所述制備方法包括：(1)將布地奈德溶液A分散滴入至?100～?200℃的深冷環境，液滴迅速固化為類球形復合顆粒；(2)在攪拌的作用下，將步驟(1)中所述固化的類球形復合顆粒加入到?5℃～15℃的含乳化劑的水溶液中，得到布地奈德超細晶體。布地奈德超細晶體的粒徑可通過改變溶液A的濃度有效調節，所得超細晶體產品為粒度均一的橢球體，圓度值在0.6～1.0之間，CV值在20％～30％，平均粒徑范圍在1～10μm，晶型唯一，適合將其開發為吸入給藥劑型，尤其適合開發為干粉吸入劑，工藝穩健，無須氣流粉碎等后造粒過程，節能環保，可實現規模化制備生產。

技術領域

本發明涉及藥物微?；I域，具體涉及一種粒度可調的吸入型布地奈德超細晶體制備方法。

技術背景

根據我國疾病預防控制中心發布的《中國慢性病報告2021》數據，我國慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患病率為13.9％，呼吸系統疾病是導致死亡和殘疾的主要原因，其中慢性阻塞性肺是導致死亡和殘疾的第三大原因。哮喘是由多種炎性細胞參與的氣道慢性炎癥疾病，抗炎是哮喘維持治療的關鍵，糖皮質激素是哮喘長期維持治療的首選藥物之一。

布地奈德，分子式為C₂₅H₃₄O₆，分子量為430.534，CAS.NO：51333-22-3，是一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質激素，與其它糖皮質激素相比，其全身副作用如體重下降、淋巴組織與腎上腺皮質萎縮等相對較弱，在哮喘和COPD治療中得到非常廣泛的應用，目前是治療哮喘和COPD治療的首選藥物。另外，布地奈德也是治療中、重度節段性腸炎、潰瘍性結腸炎等局部炎癥性大腸疾病的首選藥物。CN?115721734?A提出了一種負載布地奈德的固體脂質納米顆粒復合物的制備方法，能夠減少布地奈德在上消化道的釋放，并在結腸環境中快速釋放，提高布地奈德在結腸炎癥部位中的藥量，進而提升布地奈德的口服生物利用率。

對治療肺部疾病如哮喘或者慢性阻塞性肺疾病而言，吸入給藥較其口服給藥途徑可將藥物活性組分直接遞送到支氣管和肺部，避免胃腸道環境對活性藥物的降解和肝首過效應，可大幅降口服給藥劑量，降低藥物的全身副作用，同時由于肺部吸收膜表面積大(～100m²)且薄(0.1～0.2μm)，血流速度快(5L/min)，因而用于肺部吸入給藥還具有起效迅速的特點。目前市面上有關布地奈德吸入給藥遞送制劑有霧化吸入混懸液、吸入粉霧劑和吸入混懸劑，但是已開發的劑型或是因為效率低、不環保，或是難以長期維持其懸浮制劑的穩定性，從而一定程度上限制了布地奈德在肺部給藥的應用。干粉吸入劑被認為是吸入治療中最有前途的制劑。干粉吸入劑具有攜帶方便，易于操作，產品發展迅速，設備成本低和改善藥物穩定性(藥物以固體形式存在，處于干燥狀態)等優點。

吸入給藥的沉積(作用)部位很大程度上取決于藥物顆粒尺寸，當顆粒粒徑10μm，粒子幾乎全部沉降在口咽部；當顆粒粒徑為5～10μm，粒子主要沉降在上呼吸道；當顆粒粒徑為0.5～5um，粒子主要沉降在下呼吸道和肺內；而直徑0.5um的粒子吸入肺內后會懸浮于空氣中，大部分粒子又隨氣流呼出體外。其中，干粉吸入劑對活性藥物的粒徑要求為1～5μm。顆粒的形態同樣會影響吸入劑在肺部的沉積效率，有文獻指出，球形顆粒沉積效果要優于細長顆粒的沉積效果。此外，由于藥物活性組分的粒徑小，具有較高的表面活性能，易聚集或粘附在其它物質的表面，其分散性能與流動性能往往較差，同時，當顆粒尺寸縮小至微米級時，產品的結晶度往往會降低，甚至轉變為無定形態，使得藥物穩定性降低。因此，獲得目標粒徑范圍、顆粒球形度好以及穩定晶型的超細晶體是將布地奈德制備成為干粉吸入劑的關鍵難題。