[發明專利]2-芐基吡啶高效制備吡美諾的方法

在審

• 申請號: 202310527296.1
• 申請日: 2023-05-09
• 公開（公告）號: CN116514770A
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發明（設計）人: 龔軍芳;付相衡;劉金奎;王慧珠;龐統;姜輝;宋毛平
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06
• 代理公司: 鄭州優盾知識產權代理有限公司 41125
• 代理人: 鄭園

本發明公開了一種2?芐基吡啶高效制備吡美諾的方法，包括2?芐基吡啶和酰胺類化合物進行的邁克爾加成反應和中間體的官能團修飾等四個反應步驟。通過廉價易得的原料，經一步邁克爾加成反應直接構建吡美諾藥物分子骨架，反應條件較為溫和，簡單高效。既減少了環境污染，同時具有較高原子經濟性。

技術領域

本發明屬于藥物領域，特別涉及一種2-芐基吡啶高效制備吡美諾的方法。

背景技術

吡美諾化學名2-[3-(2,6-二甲基1-哌啶基)丙基]-2-苯基-2-吡啶甲醇，為近年來研究開發的新型廣譜抗心律失常藥物。其屬Ⅰa類抗心律失常藥，還有抗膽堿作用及輕度負性肌力作用。適用于治療各種原因引起的室性早搏、室性心動過速，對室上性心律失常有效。對低鉀所致的心律失常療效優于其他抗心律失常藥，且不受血鉀濃度影響。目前已開發的制備吡美諾的方法大多需要嚴格苛刻的反應條件，并且伴隨著過量金屬鹽的使用，對環境危害比較大，因此需開發一種可以便捷高效的制備方法來合成吡美諾。

發明內容

針對現有技術中存在的問題，本發明提供了一種由2-芐基吡啶制備吡美諾的方法，通過廉價易得的原料，經一步邁克爾加成反應直接構建吡美諾藥物分子碳鏈骨架，反應條件較為溫和，簡單高效。

為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案：

一種由2-芐基吡啶制備吡美諾的方法，包括以下步驟：

(1)?；涸诳諝夥諊?，將2,6-二甲基哌啶和丙烯酰氯加入裝有四氫呋喃的反應瓶中，然后加入三乙胺，升溫反應；降溫，萃取分層、有機層干燥濃縮、色譜分離既得目標產物2,6-二甲基哌啶-乙烯基酮，簡稱化合物1，反應方程式如下：

(2)邁克爾加成：在氬氣氛圍下，將化合物1的四氫呋喃溶液加入到2-芐基吡啶與雙(三甲基硅烷基)氨基金屬化合物中，升溫反應；降溫，萃取分層、有機層干燥濃縮、色譜分離既得目標產物2,6-二甲基哌啶-4-苯基-4-(吡啶-2-基)-1-丁酮，簡稱化合物2，反應方程式如下：

(3)氧化：在空氣氛圍下，將化合物2的二甲基亞砜溶液加入到叔丁醇金屬化合物的二甲基亞砜溶液中，升溫；降溫后萃取分層、有機層干燥濃縮、色譜分離既得目標產物2,6-二甲基哌啶-4-羥基-4-苯基-4-(吡啶-2-基)-1-丁酮，簡稱化合物3，反應方程式如下：

(4)還原：在氬氣氛圍下，將化合物3和還原劑加入反應瓶中，加入四氫呋喃，升溫；降溫后依次加入乙醚、水、氫氧化鈉淬滅反應，萃取分層、有機層干燥濃縮、色譜分離得到吡美諾，反應方程式如下：

進一步，所述步驟(2)中催化劑為雙(三甲基硅烷基)氨基鉀，雙(三甲基硅烷基)氨基鈉，雙(三甲基硅烷基)氨基鋰。

進一步，所述步驟(3)中所使用的叔丁醇金屬化合物為叔丁醇鋰，叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。

進一步，所述步驟(1)中2,6-二甲基哌啶和丙烯酰氯的摩爾比為1:1～1.5，優選1:1.2。

進一步，所述步驟(2)中雙(三甲基硅烷基)氨基鉀和化合物1的摩爾比為1:5～10。

進一步，所述步驟(2)中化合物1和2-芐基吡啶的摩爾比為1:(1.5～5)。

進一步，所述步驟(2)中的反應溫度為-20℃～110℃，反應時間為9h～15h。

進一步，所述步驟(3)中化合物2的反應濃度為0.1～1.0mol/L。

進一步，所述步驟(3)中反應溫度為0℃～110℃，反應時間為4h～24h。