[發明專利]2-芐基吡啶高效制備吡美諾的方法

在審

• 申請號: 202310527296.1
• 申請日: 2023-05-09
• 公開（公告）號: CN116514770A
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發明（設計）人: 龔軍芳;付相衡;劉金奎;王慧珠;龐統;姜輝;宋毛平
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06
• 代理公司: 鄭州優盾知識產權代理有限公司 41125
• 代理人: 鄭園

1.2-芐基吡啶高效制備吡美諾的方法，其特征在于包括下述步驟：

(1)酰基化：在空氣氛圍下，將2,6-二甲基哌啶和丙烯酰氯加入裝有四氫呋喃的反應瓶中，然后加入催化劑三乙胺，升溫反應得目標產物2,6-二甲基哌啶-乙烯基酮，簡稱化合物1；

(2)邁克爾加成：在氬氣氛圍下，將化合物1的四氫呋喃溶液加入到2-芐基吡啶與雙(三甲基硅烷基)氨基金屬化合物中，升溫反應得目標產物2,6-二甲基哌啶-4-苯基-4-(吡啶-2-基)-1-丁酮，簡稱化合物2；

(3)氧化：在空氣氛圍下，將化合物2的二甲基亞砜溶液加入到叔丁醇金屬化合物的二甲基亞砜溶液中，升溫反應得目標產物2,6-二甲基哌啶-4-羥基-4-苯基-4-(吡啶-2-基)-1-丁酮，簡稱化合物3；

(4)還原：在氬氣氛圍下，將化合物3和還原劑加入反應瓶中，加入四氫呋喃，升溫反應得到吡美諾；

反應路線如下所示：

2.根據權利要求1所述的2-芐基吡啶制備吡美諾的方法，其特征在于：所述步驟(1)中2,6-二甲基哌啶和丙烯酰氯的摩爾比為1:1～1.5；2,6-二甲基哌啶和三乙胺的摩爾比為1:3，步驟(1)中的反應溫度為室溫，反應時間為15-20h。

3.根據權利要求1所述的2-芐基吡啶制備吡美諾的方法，其特征在于：所述步驟(2)中雙(三甲基硅烷基)氨基金屬化合物為雙(三甲基硅烷基)氨基鉀、雙(三甲基硅烷基)氨基鈉或雙(三甲基硅烷基)氨基鋰。

4.根據權利要求1所述的2-芐基吡啶制備吡美諾的方法，其特征在于：所述步驟(2)中雙(三甲基硅烷基)氨基金屬和化合物1的摩爾比為1:(5～10)；化合物1和2-芐基吡啶的摩爾比為1:(1.5～5)。

5.根據權利要求1所述的2-芐基吡啶制備吡美諾的方法，其特征在于：所述步驟(2)中的反應溫度為-20℃～110℃，反應時間為9h～15h。

6.根據權利要求1所述的2-芐基吡啶制備吡美諾的方法，其特征在于：所述步驟(3)中所使用的叔丁醇金屬化合物為叔丁醇鋰，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀；化合物2與叔丁醇金屬化合物的摩爾比為1:3，化合物2的反應濃度為0.1～1.0mol/L。

7.根據權利要求1所述的2-芐基吡啶制備吡美諾的方法，其特征在于步驟(3)中反應溫度為0℃～110℃，反應時間為4h～24h。

8.根據權利要求1所述的2-芐基吡啶制備吡美諾的方法，其特征在于步驟(4)中還原劑為硼氫化鈉，氫化鋁鋰，苯基硅烷。

9.根據權利要求1所述的2-芐基吡啶制備吡美諾的方法，其特征在于步驟(4)中化合物3和還原劑的摩爾比為1:(2.5～5)。

10.根據權利要求1所述的2-芐基吡啶制備吡美諾的方法，其特征在于步驟(4)中反應溫度為-20℃～160℃，反應時間為1h～48h。