[發明專利]二溴酪氨酸－銥配合物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202310525502.5
• 申請日: 2023-05-10
• 公開（公告）號: CN116574138A
• 公開（公告）日: 2023-08-11
• 發明（設計）人: 陳錦燦;陳蘭美;朱旭峰;郭欣華;陳瑜;裴文梁
• 申請（專利權）人: 廣東醫科大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京新科華領知識產權代理事務所(普通合伙) 16115
• 代理人: 王麗

本發明屬于有機物合成領域，具體涉及二溴酪氨酸－銥配合物及其制備方法與應用。本發明以酪氨酸為起始原料，合成了天然產物二溴酪氨酸衍生物，并證明此天然產物通過凋亡殺死宮頸癌細胞。進一步合成含有二溴酪氨酸的兩個環金屬銥配合物，Ir4和Ir5。Ir4和Ir5導致細胞內活性氧升高等一系列線粒體損傷，染色質聚集，以及凋亡相關蛋白caspase?3的激活，能夠誘導宮頸癌細胞發生凋亡。Ir4和Ir5也可以誘導細胞內谷胱甘肽水平降低、脂質過氧化物積累、谷胱甘肽過氧化物酶4下調等鐵死亡的特征，且Ir4和Ir5均對宮頸癌3D細胞球有較好的毒性作用，其中Ir5對細胞球殺傷力最顯著。最終Ir4，Ir5可通過凋亡和鐵死亡雙重方式誘導宮頸癌細胞死亡。

技術領域

本發明屬于有機物合成領域，具體涉及二溴酪氨酸－銥配合物及其制備方法與應用。

背景技術

抗癌藥物觸發細胞凋亡死亡是殺死癌細胞的主要方法之一。然而，由于癌細胞對凋亡具有獲得性或內在抗性，誘導凋亡在腫瘤中的效果有限，許多腫瘤細胞表現出耐藥性。非凋亡性死亡通常包括壞死、自噬、副凋亡、脹亡、鐵死亡、焦亡等。鐵死亡與癌癥免疫治療、轉移、能量代謝和耐藥性有關，是一種非凋亡細胞死亡，由于其能夠克服傳統凋亡介導的癌癥治療的一些局限性而受到越來越多的關注。鐵死亡是由不受限制的脂質過氧化驅動的，伴隨著GSH的消耗和ROS的產生，接下來抑制脂質修復酶谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)的生物合成。GPX4利用輔助因子GSH，還原具有細胞毒性的脂質過氧化物，它的下調被認為是鐵死亡的一個重要標志。通過化合物的結構修飾可獲得新的細胞死亡模式或多個細胞死亡途徑，這是一個有效的策略來克服耐藥最終導致腫瘤細胞死亡。

海洋生物資源以其豐富的生物多樣性和化合物多樣性成為近期海洋藥物研究開發的熱潮。許多海洋天然產物具有顯著的生物活性，例如，從海綿、海鞘、軟珊瑚、海兔、苔蘚蟲等提取分離出來的酰胺類、萜類、大環內酯類、肽類等具有良好的抗腫瘤活性。海洋生物的多樣性為人類提供了許多結構新穎、活性優良的先導化合物。國際上已投入應用的海洋藥物經典的例子有頭孢霉素、阿糖腺苷、阿糖胞苷等，這些也是較早開發成功的現代海洋藥物，現已廣泛用于臨床。二溴酪氨酸是一種廣泛存在于海洋生物海綿中的氨基酸，并且有抗癌活性。在非鉑類藥物中，銥配合物因其催化細胞內反應、定位于特定亞細胞器、作用機制不同于鉑類藥物而備受關注。已有文獻報道，用6－氨基己酸將兩活性物質連接，活性增強。將金屬銥配合物與海洋天然產物連接，以期望可以發揮更好的抗癌活性，其研究對海洋藥物抗腫瘤的發展具有重要的意義。

發明內容

本發明提供了一種二溴酪氨酸－銥配合物I?r4，結構式如圖1所示。

本發明還提供了二溴酪氨酸－銥配合物I?r4的制備方法，包括以下步驟：

(1)將L－酪氨酸加入到甲醇中，冰浴下滴加氯化亞砜，加熱回流過夜，反應完畢后旋蒸干溶液后乙酸乙酯洗滌，抽濾得到物質2；

(2)將物質2和N－溴代琥珀酰亞胺NBS溶解在二氯甲烷中，室溫攪拌，減壓下旋干，萃取，得到產物3；

(3)將產物3中加入甲醇和二碳酸二叔丁酯，加入三乙胺，室溫下攪拌。除去溶劑，萃取，純化得到產物4；

(4)將產物4、碘甲烷溶解在N,N－二甲基甲酰胺DMF中，加入碳酸鉀攪拌，反應完成后旋干溶劑，萃取，粗產物純化得到物質5；

(5)在冷二氯甲烷，加入產物5和三氟乙酸室溫反應。蒸發溶劑，調PH到7，純化得到產物6；

(6)將1,10－菲羅啉-5,6－二酮和對羧基苯甲醛、醋酸銨放入冰醋酸中，加熱，反應后將溶液用氨水中和，靜置后抽濾得到物質7；

(7)將物質7，6－氨基己酸甲酯鹽酸鹽、2-(7－氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'－四甲基脲六氟磷酸鹽HATU和N,N－二異丙基乙胺DIEA加入到DMF中，室溫攪拌24h，反應完成后旋干溶劑，水洗，粗產物經純化得到物質8；