[發(fā)明專(zhuān)利]一鍋法制備恩格列凈的方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202310463462.6
• 申請(qǐng)日: 2023-04-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN116462670A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-07-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張龍江;洪榮川;袁明華;丁東;朱利;陳新;夏秦川;饒世忠
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 福安藥業(yè)集團(tuán)重慶博圣制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D407/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D407/12;C07H15/203;C07H23/00;C07H1/00;C07F7/18
• 代理公司: 北京元本知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11308
• 代理人: 黎昌莉

1.一鍋法制備恩格列凈的方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1：以4-(5-溴-2-氯芐基)苯酚和葡萄糖內(nèi)酯為原料，加入溶劑1和催化劑，反應(yīng)獲得羥基保護(hù)物；

S2：S1所得羥基保護(hù)物中加入格氏試劑發(fā)生親核加成反應(yīng)，甲醚化獲得化合物I溶液，

S3：S2所得化合物I溶液在堿性條件下加入(R)-3-對(duì)甲苯磺酸四氫呋喃酯發(fā)生親核取代反應(yīng)，獲得化合物Ⅱ溶液；

S4：向S3所得化合物Ⅱ溶液中加入Et₃SiH/AlCl₃發(fā)生還原反應(yīng)，獲得恩格利凈粗品；

所述化合物I、化合物Ⅱ、恩格利凈和羥基保護(hù)物的結(jié)構(gòu)式依次如式I、式Ⅱ、式Ⅲ和式Ⅳ所示；所述恩格列凈粗品的制備發(fā)生在在一個(gè)反應(yīng)容器中，反應(yīng)過(guò)程中無(wú)需拿出中間體；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，S1中，所述溶劑1為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的任一種或多種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，S1中，所述4-(5-溴-2-氯芐基)苯酚、所述葡萄糖內(nèi)酯和所述催化劑的摩爾比為1：1-2：0.01-0.5；所述催化劑為碘、碘化鈉、碘化鉀中的任一種或多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，S2中，所述格式試劑為正丁基鋰溶液、異丙基氯化鎂、叔丁基鋰中的任一種或多種；所述4-(5-溴-2-氯芐基)苯酚和所述格式試劑的摩爾比為1：1.0-1.5。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，S2中，格氏交換反應(yīng)溶劑為無(wú)水乙醚、四氫呋喃中的任一種或多種。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，S3中，堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀中的任一種或多種；所述4-(5-溴-2-氯芐基)苯酚和堿的摩爾比為1：1.5-2.0。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，S4中，所述化合物Ⅱ溶液在溶劑2和還原劑的作用下與Et₃SiH/AlCl₃發(fā)生反應(yīng)，所述溶劑2為二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中的任一種或多種；所述還原劑為硼氫化鈉、三乙基硅烷/三氯化鋁體系、三乙基硅烷/三氟化硼體系中的任一種或多種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，將所述恩格利凈粗品高溫溶解于溶劑3中，過(guò)濾，降溫析晶、離心、干燥、粉碎，獲得恩格利凈成品。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述溶劑3為乙醇、甲醇、乙醇水、甲醇水、甲苯、二甲苯中的任一種或多種。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其特征在于，所述恩格列凈粗品在搪玻璃反應(yīng)罐進(jìn)行制備；在所述搪玻璃反應(yīng)罐中，所述4-(5-溴-2-氯芐基)苯酚先與所述葡萄糖內(nèi)酯發(fā)生親核加成反應(yīng)，甲醚化后得到所述化合物I溶液；所述化合物I溶液與所述(R)-3-對(duì)甲苯磺酸四氫呋喃酯發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到所述化合物Ⅱ溶液；所述化合物Ⅱ溶液繼續(xù)加入所述Et₃SiH/AlCl₃發(fā)生還原反應(yīng)，制得所述恩格利凈粗品。