[發明專利]一鍋法制備恩格列凈的方法

在審

• 申請號: 202310463462.6
• 申請日: 2023-04-26
• 公開（公告）號: CN116462670A
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 張龍江;洪榮川;袁明華;丁東;朱利;陳新;夏秦川;饒世忠
• 申請（專利權）人: 福安藥業集團重慶博圣制藥有限公司
• 主分類號: C07D407/12
• 分類號: C07D407/12;C07H15/203;C07H23/00;C07H1/00;C07F7/18
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所(普通合伙) 11308
• 代理人: 黎昌莉

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種一鍋法制備恩格列凈的方法。該制備方法為：以4?(5?溴?2?氯芐基)苯酚為起始原料，在格氏試劑作用下與糖發生親核加成；再加入氯化氫甲醇溶液發生甲醚化；接著與(R)?3?對甲苯磺酸四氫呋喃酯發生親核取代反應，最后加入Etsubgt;3/subgt;SiH/AlClsubgt;3/subgt;發生還原反應，制得恩格利凈粗品。本發明提供的“一鍋法”制備恩格列凈粗品的方法，反應過程不用拿出中間體，避免了離心，干燥操作，大大縮短生產周期。該制備方法操作簡便，后處理易操作，溶劑易回收；并且大大地提高了產能，精制后成品純度在99.5％以上，產品總收率可達到40％，雜質易于控制，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種一鍋法制備恩格列凈的方法。

背景技術

恩格列凈(Empagliflozin)是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑，可有效阻斷腎臟對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，降低血糖水平。恩格列凈結合飲食及運動用于2型糖尿病成人患者的治療，可以改善血糖控制。恩格列凈的化學名稱為(1S)-1,5-脫水-1-C-(4-氯-3-((4-(((3S)-四氫-3-呋喃基)氧基)苯基)甲基)苯基)-D-葡萄糖醇，相對分子質量為450.91，分子式為C₂₃H₂₇ClO₇，結構式如式Ⅲ所示。

目前，恩格列凈的合成技術已相對成熟，但是現有的恩格列凈的合成工藝大多存在工藝路線長、收率低、難以工業化生產等缺陷。例如，恩格列凈的原研專利(US7579449B2、US7713938B2、US7745414B2、US7776830B2)，以2-氯-5-溴苯甲酸為起始原料，經酰氯化、傅克酰基化、羰基還原、酸性水解，得到苯酚衍生物，苯酚衍生物中酚羥基用叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)保護后，在正丁基鋰(n-BuLi)作用下，與糖發生親核加成，接著甲醚化，用Et₃SiH/BF₃·Et₂O體系還原消除異頭碳上的羥基，再與(R)-3-對甲苯磺酸四氫呋喃酯發生親核取代反應，得到最終產品恩格列凈。該工藝路線較長，總收率僅為12％；簡略合成路線如下：

申請號為CN201710070415.X、CN201910535608.7等發明專利，選擇以(3S)-3-[4-[(2-鹵-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氫呋喃為起始原料，在正丁基鋰作用下，與糖發生親核加成，接著甲醚化，用Et₃SiH/BF₃·Et₂O體系還原消除異頭碳上的羥基，得到最終產品恩格列凈。該工藝路線較原研工藝路線縮短，收率提高，但關鍵物料(3S)-3-[4-[(2-鹵-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氫呋喃較難獲得，不適合工業化生產；簡略合成路線如下：

因此，亟需對恩格列凈的現有制備工藝進行優化，探索出一種新的制備方法，以克服現有技術缺陷。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的之一在于提供一種一鍋法制備恩格列凈的方法，直接以4-(5-溴-2-氯芐基)苯酚為原料，在一個反應容器中連續發生親核加成反應、甲醚化、親核取代反應和還原反應，制得恩格列凈粗品，反應過程中無需拿出中間體，適用于恩格列凈的規模化生產。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一鍋法制備恩格列凈的方法,包括以下步驟：

S1：以4-(5-溴-2-氯芐基)苯酚和葡萄糖內酯為原料，加入溶劑1和催化劑，反應獲得羥基保護物；

S2：S1所得羥基保護物中加入格氏試劑發生親核加成反應，甲醚化獲得化合物I溶液，