[發明專利]具有Aurora激酶抑制活性的均三嗪類化合物及其應用

在審

• 申請號: 202310451967.0
• 申請日: 2023-04-25
• 公開（公告）號: CN116554169A
• 公開（公告）日: 2023-08-08
• 發明（設計）人: 方慧;張在紅;吳阿亮;張琦;溫菁;蘇文姬;蒯樂天
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D403/04;C07D403/12;A61K31/53;A61P35/00
• 代理公司: 上海浦一知識產權代理有限公司 31211
• 代理人: 陳鈞

本發明公開了一種具有Aurora激酶抑制活性的均三嗪類化合物及其應用。均三嗪類化合物或其藥學上可以接受的鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物、互變異構體、前藥、同位素衍生物或其混合物形式，均三嗪類化合物由以下通式(I)表示：本發明通過在均三嗪母核的2,4,6?位引入不同的功能團，提供一種新合成的均三嗪類化合物，這種新合成的均三嗪類化合物對Aurora激酶顯示出較好的抑制活性。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，特別涉及一種具有Aurora激酶抑制活性的均三嗪類化合物及其應用。

背景技術

Aurora激酶是一類在細胞生長周期中具有重要調控作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與調節紡錘體形成、中心體成熟、染色質分化和胞質分裂過程，對維持基因組的穩定性具有關鍵作用。研究發現，Aurora激酶的過度表達易導致細胞有絲分裂異常，與腫瘤的形成密切相關。Aurora激酶在許多癌細胞(如肺癌、乳腺癌、直腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌)中過度表達，抑制Aurora激酶的活性可以導致腫瘤細胞多倍體的聚集、促進細胞凋亡、阻斷細胞增殖。以Aurora激酶為靶點進行抗腫瘤藥物的研究開發也越來越受到人們的重視。Aurora激酶在有絲分裂中才被表達和激活，它們對于非增殖的細胞無效，而在人體中大多數正常細胞的增殖速度并不快。因此Aurora激酶抑制劑屬于靶向抗腫瘤藥物，與其它非特異性細胞毒藥物相比，將具有更大的優勢。

根據氨基酸序列的不同，人類Aurora激酶分為Aurora?A、Aurora?B和Aurora?C三種亞型。這三種亞型具有非常保守的C-端催化區和N-端可變區，即具有高度同源的ATP(三磷酸腺苷)結合位點(C-端催化區)，但在N-末端的氨基酸長度和序列上有較大差異。

自1998年科學家證實腫瘤的發生與Aurora激酶的過度表達有密切關系后，引發了學術界和制藥工業界將Aurora激酶作為抗腫瘤藥物作用靶點的研究熱潮。隨著Aurora激酶晶體結構研究的深入和計算機模擬技術的應用，人們發現大多數合成的Aurora激酶抑制劑屬于ATP競爭性激酶抑制劑，競爭結合激酶的ATP結合位點，切斷激酶直接的能量來源，從而抑制其活性。研究發現，ATP結構中的嘌呤環可結合于Aurora激酶結構的疏水口袋，并與連接區的氨基酸殘基形成氫鍵。ATP結合口袋由以下幾個區域組成：激酶鉸鏈區、疏水口袋結合區、磷酸鹽溝埋區、溶劑可及區以及核糖部分。Aurora激酶家族ATP結合位點具有很高的同源性，這使得激酶抑制劑的選擇性成為一個很大的挑戰。許多報道的Aurora激酶抑制劑仍能體現出良好的選擇性，其中一個重要原因是抑制劑除了通過ATP結合位點與激酶相互作用外，還作用于ATP結合口袋附近的區域，包括激酶后部的疏水口袋，所有這些作用區域氨基酸殘基的不同共同決定了激酶抑制劑選擇性的差異。已報道的激酶抑制劑的基本結構特點是：具有一個平面的雜環體系以競爭結合激酶的ATP口袋并模擬腺嘌呤與激酶的相互作用；抑制劑與激酶鉸鏈區之間還可通過氫鍵作用形成“供體-受體-供體”作用模式；抑制劑的官能團往往能夠進入激酶磷酸鹽結合區域或者選擇性結合口袋。

從結構上看，目前合成的Aurora激酶抑制劑主要為嘧啶環類、吡咯并吡唑類、吲哚類、喹唑啉類、嘧啶并苯并氮雜卓類以及其它結構類化合物。Vertex公司與默克(Merck)公司聯合開發了第一個Aurora激酶抑制劑VX-680(又名MK-0457)(WO2004000833A1)。