[發(fā)明專利]阻斷CD47/SIRPα相互作用的藥物

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202310436043.3
• 申請日: 2023-04-19
• 公開（公告）號: CN116284242A
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張麟;鄭思;吉昱帆;李南星
• 申請（專利權(quán)）人: 天津大學(xué)
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P35/00;A61P35/02
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• 代理人: 溫可睿

本發(fā)明涉及生物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及阻斷CD47/SIRPα相互作用的藥物。本發(fā)明提出的SIRPα的多肽抑制劑經(jīng)篩選獲得，其氨基酸序列為氨基酸序列為ZLX₁RTLX₂EX₃Y，其中ZLIRTLHEWY對SIRPα與CD4的結(jié)合能夠產(chǎn)生更有效的抑制作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及阻斷CD47/SIRPα相互作用的藥物。

背景技術(shù)

CD47是一種常見的跨膜蛋白，廣泛存在于組織中。目前已有研究表明CD47在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中被過度表達(dá)，其會(huì)與巨噬細(xì)胞表面的跨膜信號蛋白SIRPα結(jié)合，形成CD47-SIRPα復(fù)合體，巨噬細(xì)胞識別了腫瘤細(xì)胞放出的“不要吃我”信號，通過細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)阻止了吞噬活動(dòng)，最終導(dǎo)致了惡性腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

目前癌癥治療有多種有效手段，主要包括：化學(xué)療法、放射療法、免疫治療等，但使用后會(huì)產(chǎn)生一定的副作用。文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸現(xiàn)象是免疫治療的新型靶點(diǎn)，通過抑制CD47和SIRPα的結(jié)合，可阻止腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。研究表明，CD47抑制可以刺激巨噬細(xì)胞對癌細(xì)胞的吞噬功能。抗CD47抗體通過直接阻斷表達(dá)CD47的腫瘤細(xì)胞與表達(dá)SIRPα的巨噬細(xì)胞的結(jié)合，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用。用巨噬細(xì)胞耗竭特異性的化學(xué)物質(zhì)(氯膦酸鹽)處理小鼠可消除CD47阻斷劑的抗腫瘤作用，支持了巨噬細(xì)胞在抗CD47介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)中的作用。其他研究表明，抗CD47抗體可促進(jìn)人NHL細(xì)胞移植小鼠的巨噬細(xì)胞吞噬活性。用抗CD47抗體和blinatumomab(靶向CD19和CD3)治療NHL小鼠；這種聯(lián)合療法通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞吞噬和T細(xì)胞毒性，持續(xù)控制淋巴瘤的進(jìn)展。在小鼠結(jié)腸癌模型中，抗SIRPα抗體治療可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬活性并減少腫瘤進(jìn)展，CD47-SIRPα信號可促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞在富含腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的腫瘤微環(huán)境中的增殖和轉(zhuǎn)移。可見，阻斷CD47和SIRPα的結(jié)合可有效阻止腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，但目前的抑制劑與SIRPα的結(jié)合能力仍有待提高。

仿生設(shè)計(jì)的多肽抑制劑具有高親和性、高穩(wěn)定性、不易降解及制備簡便等優(yōu)點(diǎn)，具有重要的開發(fā)前景。近年來，隨著分子模擬技術(shù)的飛速發(fā)展，通過模擬已存在的目標(biāo)蛋白-抗體的相互作用以設(shè)計(jì)篩選高特異性多肽抑制劑成為可能，篩選效率及準(zhǔn)確性也不斷提高。雖然虛擬篩選能夠快速精確的富集和篩選具有較高親和性的多肽抑制劑，但是由于計(jì)算機(jī)模擬的局限性(如利用不同軟件或采用不同參數(shù)可能產(chǎn)生不同結(jié)果)，對生物分子間的相互作用預(yù)測還不能達(dá)到與實(shí)際情況完全相同，在實(shí)際篩選過程中可能會(huì)造成具有較高親和性和特異性的多肽被漏篩，因此不排除多肽抑制劑庫中其余的多肽抑制劑也可能是SIRPα的有效多肽抑制劑。因此，進(jìn)一步研發(fā)更有效的阻斷CD47/SIRPα相互作用的藥物仍是本領(lǐng)域亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供阻斷CD47/SIRPα相互作用的藥物。

本發(fā)明提供的多肽氨基酸序列為ZLX₁RTLX₂EX₃Y；

其中Z為焦谷氨酸；X1、X2、X3獨(dú)立地選自G、A、V、L、I、P、F、Y、W、S、T、C、M、N、Q、D、E、K、R或H中的任意一種或幾種。

本發(fā)明實(shí)施例中，

X1為G、F、I、N、M、O、P、T、Y或W；

X2為W、H、P、Y或T；

X3為H、W或G。

一些實(shí)施例中，

X1為G，X3為H，X2為W；

或X1為F，X3為W，X2為H；

或X1為I，X3為W，X2為P或H；

或X1為N，X3為W，X2為W；