[發明專利]預防和治療齲齒的聚乙二醇-聚天冬氨酸-阿侖膦酸聚合物涂層材料及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202310427736.6
• 申請日: 2023-04-20
• 公開（公告）號: CN116459165A
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 初文琳;侯召麟
• 申請（專利權）人: 成都愛?？禈丰t療器械有限公司
• 主分類號: A61K6/20
• 分類號: A61K6/20;C08G69/48;C08G69/40;A61K6/891
• 代理公司: 西安杜諾匠心專利代理事務所(普通合伙) 61272
• 代理人: 蘇雪雪

一種預防和治療齲齒的聚乙二醇?聚天冬氨酸?阿侖膦酸聚合物涂層材料的制備方法，包括：由聚乙二醇?氨基作為大分子引發劑，引發L?天冬氨酸?4?芐酯?N?羧基環內酸酐開環聚合，隔絕氧氣攪拌反應，得到聚乙二醇?聚天冬氨酸芐基酯；以水、甲醇和異丙醇的混合溶液作為溶劑溶解氫氧化鈉形成氨解劑，對聚乙二醇?聚天冬氨酸芐基酯進行氨解，氨解產物通過冰乙酸調節pH至7，得到聚乙二醇?聚天冬氨酸嵌段聚合物；配置EDC/NHS與聚乙二醇?聚天冬氨酸嵌段聚合物的混合溶液，攪拌以活化聚天冬氨酸上的羧基，隨后混合溶液與阿侖膦酸鹽溶液混合進行酰胺化反應，得到聚乙二醇?聚天冬氨酸?阿侖膦酸聚合物涂層材料。本發明所形成的涂層具有防污和再礦化特性的雙功能。

技術領域

本發明涉及涂層材料技術領域，具體涉及一種預防和治療齲齒的聚乙二醇-聚天冬氨酸-阿侖膦酸聚合物涂層材料及其制備方法和應用。

背景技術

作為世界衛生組織提出的人類三大重點防治疾病之一，齲齒的一重要特點是發病率高且分布廣，是目前口腔最主要的疾病。齲齒病變的初始階段幾乎不會導致患者的疼痛和不適。然而，如果任其發展，擴散到牙髓的病變可誘發牙痛、嚴重的全身并發癥(如局部感染)，甚至少數情況下的牙齒脫落。實際上，齲齒是一種細菌生物膜介導的多因素動態疾病，口腔中的生物膜，或者說牙菌斑，是造成牙釉質脫礦和形成齲齒的主要原因?？谇恢械耐僖旱鞍缀吞堑鞍资紫日掣皆谘例X表面形成唾液獲得性薄膜(SAP)，這為細菌在SAP上的黏附提供了先決條件。隨后口腔中的機會型病原體細菌(主要是變形鏈球菌)選擇性地吸附到牙面上，并進一步繁殖以形成復雜菌群，進而發展成牙菌斑生物膜。由于缺乏氧氣，生物膜中的細菌進行厭氧代謝，導致產生難以清除的乳酸量。乳酸的局部維持作用使pH值降至臨界點以下，此時牙釉質和生物膜之間的生物界面變得不飽和，導致牙釉質表面脫礦。因此，針對齲齒的預防和治療集中在兩種策略上，即抑制生物膜形成和對受損牙釉質的修復。

臨床上主要使用的針對齲齒的預防措施是通過將窩溝封閉樹脂涂附在窩溝表面形成保護層來阻止生物膜中的細菌代謝產物對牙齒的損害。但窩溝封閉目前的受眾主要為兒童，臨床上尚缺少針對成年人的齲齒預防措施。對于已經發生齲壞的牙齒，臨床上主要的手段是去除齲壞組織并用樹脂填充治療。但這種方法無法阻止致齲細菌的黏附和增殖，一旦材料與牙面未完全貼合或發生分離，細菌就可能深入縫隙而攻擊酸蝕的牙齒，從而更易引起齲齒的發生。目前臨床上也出現采用抗生素等藥物來輔助抗菌治療牙周組織細菌感染，但抗生素的使用無法避免引起細菌耐藥性的問題；而且樹脂填充帶來的另一個問題是其與牙齒力學性能的不匹配，導致材料在受到咀嚼力時易發生脫落，解決方案是通過生成新的與牙齒上無機組分相似的羥基磷灰石來保證其力學性能，然而，目前臨床上尚無理想的治療方案。

發明內容

基于此，本發明提供了一種預防和治療齲齒的聚乙二醇-聚天冬氨酸-阿侖膦酸聚合物涂層材料及其制備方法和應用，以解決現有齲齒的預防和治療的技術手段有待進一步改進的技術問題，即通過聚合物涂層材料具有對牙齒的高親和力吸附在牙齒表面，且聚乙二醇(PEG)通過水合作用抑制口腔蛋白和致齲菌在牙齒表面的黏附，聚天冬氨酸(PAsp)和阿侖膦酸鹽(ALN)還可通過誘導鈣磷的沉積來實現牙齒的再礦化。

為實現上述目的，本發明提供了一種預防和治療齲齒的聚乙二醇-聚天冬氨酸-阿侖膦酸聚合物涂層材料，該涂層材料的結構式如下：

其中：m＝114，n為30-50的整數，p+q＝n，且p為10-30的整數，優選地，p為15-20的整數。聚合物涂層材料中引入的聚乙二醇(PEG)具有抗污性能，能夠抑制口腔蛋白和細菌的黏附；同時還選取聚天冬氨酸(PAsp)作為主鏈結構，這是考慮到聚天冬氨酸(PAsp)具有釉質靶向和促進礦化的作用；改性聚氨基酸的小分子選取阿侖膦酸鹽(ALN)，引入的雙磷酸根可以顯著提高吸附和礦化作用。此外PEG、PAsp和ALN均具有良好的生物相容性，可以減輕材料對人體的毒副作用。

根據本發明的另一方面，本發明還提供了預防和治療齲齒的聚乙二醇-聚天冬氨酸-阿侖膦酸聚合物涂層材料的制備方法，包括以下步驟：