[發明專利]一種新型CGRP受體拮抗劑及其用途

有效

• 申請號: 202310421680.3
• 申請日: 2023-04-19
• 公開（公告）號: CN116478211B
• 公開（公告）日: 2023-10-24
• 發明（設計）人: 石江濤;孟龍超;乜曉梅
• 申請（專利權）人: 石家莊迪斯凱威醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;C07F9/6561;C07F9/6574;C07D471/04;A61P11/00;A61P11/06;A61P9/10;A61P25/06;A61P29/00;A61K31/685;A61K31/675;A61K31/4545;A61K31/4985
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本發明公開CGRP受體拮抗劑及其用途，所述的CGRP受體拮抗劑具有式I?0所示的結構，或式I?0結構的藥學上可接受的鹽、及其鹽的異構體。本發明還提供了式I?0的化合物在制備用于預防和/或治療哮喘病等相關呼吸道疾病中的應用。

技術領域

本申請涉及一系列新的化合物，具有CGRP受體拮抗功能，可用作緩解和/或治療與CGRP受體相關的哮喘病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺心病相關疾病的作用。

背景技術

降鈣素基因相關肽(Calcitonin?gene?related?peptide,CGRP)是一種感覺神經肽，含有37個氨基酸，在心血管、呼吸、消化和內分泌系統中廣泛分布，是神經―免疫系統相互調節的重要介質之一。CGRP分為α和β兩種構型，其生物學效應相似。

在生物體內CGRP可以與其特異性受體結合產生多種生物學效應，主要有舒張血管、促使氣道平滑肌收縮等作用。目前對CGRP的研究越來越多，有研究表明由內皮素轉換酶-1(Endothelin?Converting?Enzyme-1,ECE-1)產生的CGRP降解可促使氣道炎癥浸潤，進而刺激肥大細胞脫顆粒，導致多種血管活性物質釋放，這種效應會直接導致血管的通透性問題或氣道炎癥問題。在肺部CGRP可促進肺部炎癥部位的遷移和浸潤，嚴重的可加重肺微血管通透性，進而導致肺損傷。CGRP還可通過參與cAMP/PKA(Protein?Kinase?A,PKA)信號途徑，使氣道免疫調節機制發生改變，引起氣道出現變應性炎癥并進而引起發作哮喘病，臨床的數據也表明在哮喘病發病人群中血液中CGRP含量明顯升高，并且與哮喘病的嚴重程度呈現線性關系。CGRP還可以激活CGRP受體，進而引發內皮細胞增殖，增強對氣道平滑肌的收縮作用。因此，CGRP及其受體的過度表達，可加重氣道血管的通透性，增加粘液分泌量，導致嚴重的哮喘。

目前，無論是在人或者是在動物模型實驗中，研究結果均表明CGRP拮抗劑可明顯減弱CGRP對氣道上皮細胞的刺激效應，在抑制氣道炎癥、改善氣道結構方面具有明顯的作用，可大大緩解哮喘癥狀。截止目前，在神經肽受體拮抗劑研究方面取得了不錯的進展，隨著研究的不斷深入，也使神經肽受體拮抗劑成為新藥的可能性越來越大。

發明內容

本發明一方面提供了種新穎結構的CGRP受體拮抗劑，對CGRP受體具有顯著的拮抗作用，并且沒有明顯的細胞毒性。

本發明的另一方面提供的化合物在體內具有顯著的舒張血管的作用，同時在大鼠體內具有顯著的治療哮喘病的作用，并且未表明出明顯的毒副作用，取得了顯著的有益技術效果。

本發明的第三方面提供的意外地發現化合物在體內可以快速達到最高血藥濃度，起效更快，取得了意想不到的技術效果。

本發明涉及一種式I-0的化合物：

X、Y各自獨立地為CH、或N；

R₁為-H、-Cl、-OH、-CF₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CN、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-Ar；

R₂為-H；

R₃為-H、-OH、-NH₂、-OR₇、-NHR₇、或