[發明專利]一種靶向降解CDK6的化合物及應用

在審

• 申請號: 202310415281.6
• 申請日: 2023-04-18
• 公開（公告）號: CN116554126A
• 公開（公告）日: 2023-08-08
• 發明（設計）人: 陳朋;張豪
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135;C07D209/88;C07D209/86;C07C271/22;C07C271/24;C07C237/16;C07C323/60;C07D401/04;A61K31/495;A61K31/403;A61K31/27;A61K31/167;A61P35/00
• 代理公司: 北京力量專利代理事務所(特殊普通合伙) 11504
• 代理人: 毛婷

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種靶向降解CDK6的化合物及應用。本發明首先提供了式(I)所示的靶向降解CDK6的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物抑制CDK6下游蛋白的表達，阻斷細胞周期在G0/G1期，誘導細胞凋亡，可作為CDK6的抑制劑，用于抗腫瘤藥物的制備；其次，本發明還對上述化合物進行了PROTAC修飾改性，獲得了一種PROTAC化合物，作為CDK6的降解劑，進一步提高了CDK6的降解活性，進而促進腫瘤細胞的凋亡，有潛力成為治療腫瘤的有效治療方式。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種靶向降解CDK6的化合物及應用。

背景技術

目前，臨床上廣泛使用的抗癌藥物大多是各種類型的小分子抑制劑類化合物。臨床上使用的小分子抑制劑主要包括鉑類藥物、氟尿嘧啶、伊立替康、紫杉醇和其他藥物。然而，小分子抑制劑的作用機制大多是占據或阻斷蛋白質的“活性位點”(如對蛋白激酶ATP結合位點的競爭性抑制和代謝性抑制)，通常只有當90％以上的靶蛋白與抑制劑結合時才能達到藥物相關的抑制作用，因此必須大劑量給藥才能達到療效。而在這期間，小分子抑制劑很難區分腫瘤細胞和快速分裂的非惡性細胞，導致嚴重的毒副作用。此外，盡管人類蛋白質組中已經確定了許多治療目標，但仍有80％以上的蛋白質無法作為小分子靶點(如轉錄因子、支架蛋白等)，被稱為“不可藥用”的蛋白質。最常見的原因是許多蛋白質沒有“活性位點”，所以小分子藥物更不可能發揮抑制作用，這也是小分子抑制劑的開發越來越受限制的原因之一。然而，以蛋白酶為靶點的嵌合體(PROTACs)可以較好地避免這些問題。

PROTACs由三部分組成，①靶蛋白(Protein?of?interest，POI)結合配體、②E3泛素連酶的招募配體、③連接前兩者的Linker，將E3連接酶招募到目標蛋白表面，利用生物體固有的泛素化過程將蛋白靶向降解。由于PROTACs招募E3泛素連接酶，而E3泛素連接酶又對靶蛋白進行泛素化，所以靶蛋白的降解是一個“瞬時過程”，因此可以作為催化劑，在低濃度下對靶蛋白進行不間斷的重復降解，從而實現低濃度下靶蛋白的循環和高效降解。而且PROTACs可以大大擴展目標蛋白的范圍，不需要像過去小分子抑制劑那樣有“活性位點”，只要小分子能與目標蛋白中合適的“裂隙”或特定結構結合，無論它是否是“活性位點”。小分子可以招募E3泛素配體，不管它是否是“活性位點”。E3泛素配體可以被招募，利用泛素-蛋白體系統降解目標蛋白。由于PROTACs技術具有針對非藥物形成的蛋白質、低劑量催化和高性能的獨特優勢，它已成為越來越受歡迎的研究活動。然而，現有PROTACs的發現主要是通過對現有靶向抑制劑的修改來實現的。對大量的“不可藥用”的蛋白質和沒有明確靶向抑制劑的蛋白質的探索是有限的，所以需要一個合適的方法來嘗試探索它們。利用虛擬組合化學數據庫對目標蛋白進行虛擬篩選是值得考慮的方法之一。

利用虛擬組合化學建立“REAL”數據庫來發現靶向小分子抑制劑是一種新興的、有前途的方法，它利用計算機建立一個非常大的、現實的虛擬組合化學數據庫，對靶向蛋白進行虛擬篩選。這種方法已經導致發現了pM級別的活性小分子。這種方法比使用公共數據庫的虛擬篩選方法更加真實合理，因為：第一，數據庫中的分子往往是由現有的小分子塊通過固定的化學反應線構建而成。其次，可以虛擬組合成新的分子組合的不同分子塊的數量非常大，這比現有的數據庫具有更廣泛的潛力。因此，將這種方法應用于PROTACs的發現可能是有價值的。

本發明提供了一種潛在的環蛋白依賴性激酶6(CDK6)靶向抑制劑，所述化合物抑制CDK6下游蛋白的表達，阻斷細胞周期在G0/G1期，誘導細胞凋亡；并且用PROTAC對化合物10進行修飾，獲得了一種靶向CDK6降解劑PROTAC化合物，進一步提高了CDK6的降解活性，進而促進腫瘤細胞的凋亡，有潛力成為治療腫瘤的有效治療方式。

發明內容

針對上述技術問題，本發明的目的在于提供一種潛在的環蛋白依賴性激酶6(CDK6)靶向抑制劑及應用，具體包括以下內容：

第一方面，本發明提供了一種靶向抑制CDK6的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物的結構式如下式(I)所示：