[發明專利]一種（2R，4R）-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備方法

在審

• 申請號: 202310408020.1
• 申請日: 2023-04-17
• 公開（公告）號: CN116396201A
• 公開（公告）日: 2023-07-07
• 發明（設計）人: 陳建芳;劉寧寧;池艷妮;張衛
• 申請（專利權）人: 南京優氟醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 南京匯誠信合知識產權代理事務所(普通合伙) 32609
• 代理人: 陸井玉

本發明屬于醫藥中間體技術領域，具體涉及一種(2R，4R)?4?氟代吡咯烷?2?羧酸的制備方法，該(2R，4R)?4?氟代吡咯烷?2?羧酸的制備是以(2R，4S)?N?Boc?4?羥基?脯氨酸為起始原料，經過甲酯化反應、DeoxoFluor氟代反應、TFA脫Boc保護基、LiOH脫甲酯反應，共四步反應得到成品。本發明提供的(2R，4R)?4?氟代吡咯烷?2?羧酸的制備方法是一種全新的制備方法，具有安全、環保、易于放大生產的優點。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體技術領域，具體涉及一種(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備方法。

背景技術

(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸為重要的醫藥中間體，CAS號為913820-71-0，分子式為C₅H₈FNO₂。

現有技術中暫無相關合成技術路線的報道。經檢索，存在關鍵中間體(CAS號為647857-43-0)的相關報道，其制備原理如下所示：

上述方法主要采用DAST(三氟化二乙氨基硫)為氟化試劑，因其試劑相對活潑，需要超低溫冷卻至-78℃進行反應，且在反應后處理、加熱升溫時可能引起試劑的快速降解造成危險，不利于大批量制備。

因此，有必要提供一種全新且安全、環保、易于放大生產的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備方法。

發明內容

本發明的目的在于克服傳統技術中存在的上述問題，提供一種(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備方法。

為實現上述技術目的，達到上述技術效果，本發明是通過以下技術方案實現：

一種(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備方法，該(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制備是以(2R，4S)-N-Boc-4-羥基-脯氨酸為起始原料，經過甲酯化反應、DeoxoFluor氟代反應、TFA脫Boc保護基、LiOH脫甲酯反應，共四步反應得到成品。

進一步地，第一步的反應如式(I)所示，反應后得到中間體A：

進一步地，第一步的反應具體步驟為：將甲醇、對甲苯磺酸、(2R，4S)-N-Boc-4-羥基-脯氨酸依次加入反應釜中攪拌溶解，升溫至85℃回流反應一段時間；TLC監控原料反應完全，降至室溫，減壓濃縮除去大部分溶劑，濃縮物用乙酸乙酯溶解，有機相先用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮，得中間體A。

進一步地，第二步的反應如式(II)所示，反應后得到中間體B：

進一步地，第二步的反應具體步驟為：向反應釜中加入二氯甲烷，將中間體A溶解后加入反應釜中，氮氣保護體系，0℃降溫攪拌，另取二氯甲烷溶解雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，待反應體系降至0℃時開始滴加，滴加完畢后室溫下攪拌反應一段時間；TLC監控原料反應完全，加入飽和氯化銨水溶液快速攪拌，靜置分液，有機相先用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮除去溶劑得粗品，快速硅膠柱層析，得中間體B。

進一步地，第三步的反應如式(III)所示，反應后得到中間體C：

進一步地，第三步的反應具體步驟為：將中間體B加入反應釜中，加入二氯甲烷攪拌均勻，分批加入三氟乙酸，室溫反應一段時間；TLC監控原料反應完全，減壓濃縮蒸干除去大部分溶劑，濃縮物用乙酸溶解，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，蒸干，得中間體C。

進一步地，第四步的反應如式(IV)所示，反應后得到成品：